Cuando el territorio que hoy es parte de Uruguay fue avistado en 1516 por el explorador español Juan Díaz de Solís, estaba poblado por charrúas (cazadores nómades), chanaes (agricultores incipientes) y guaraníes (agricultores que dominaban la cerámica y la navegación ribereña).

Solís se internó en el Río de la Plata, al que llamó Mar Dulce. Los indígenas emboscaron y mataron a todos los miembros de la expedición.

La colonización española en el Río de la Plata fue tardía pues se consideraba a la región como «tierra de ningún provecho», al no tener las riquezas minerales de México y Perú. En 1611, el gobernador de Asunción, Hernando Arias de Saavedra (Hernandarias), introdujo el ganado vacuno y equino que, gracias a las buenas pasturas y el clima, se reprodujo en gran escala. La región se conoció como la «Vaquería del Mar». La Compañía de Jesús comenzó en 1632 su expansión, desde Paraguay, hacia la margen oriental del Uruguay. A partir de 1667 se fundaron siete pueblos misioneros orientales.

En 1680 los portugueses fundaron frente a Buenos Aires, la Colonia do Sacramento. El poblado fue objeto durante mucho tiempo de disputas entre España y Portugal. La fundación de Montevideo (1724), único puerto natural del Río de la Plata, por parte del Gobernador de Buenos Aires, Bruno Mauricio de Zabala, tuvo su origen en la permanente lucha de ambas coronas por las fronteras.

Atraídos por el ganado, arribaron los faeneros (extractores de cueros) desde Brasil y Buenos Aires. El Gaucho, producto del mestizaje cultural europeo e indígena, surge en este período.

Los indígenas fueron desplazados hacia las misiones jesuitas, en el norte.

La Revolución de Mayo que estalló en Buenos Aires en 1810 fue rechazada por las clases altas montevideanas, que representaban al monopolio comercial español. Por el contrario, la campaña, donde abundaban pequeños y medianos hacendados y hombres sin tierra, se levantó en armas. Al frente de los rebeldes estaba un capitán criollo del ejército español, José Artigas. Su ideal republicano y federal, su proximidad con los indios y esclavos, y su proyecto de reparto de tierras lo convirtieron en líder de la insurrección. Artigas encabezó la Liga Federal formada por la Banda Oriental y las actuales provincias argentinas de Córdoba, Corrientes, Entre Ríos, Misiones y Santa Fe.

El ejército portugués invadió la Banda Oriental en 1816. El invasor contó con el tácito apoyo de las clases altas de Buenos Aires y Montevideo, alarmadas por el «caos artiguista». Derrotado, Artigas se refugió en Paraguay en 1820 donde murió 30 años más tarde.

En 1823, cuando Brasil se independizó de Portugal, la Banda Oriental se integró al nuevo reino bajo el nombre de «Provincia Cisplatina».

En 1825 se inició la segunda fase de la lucha por la independencia, ahora contra el Imperio de Brasil. El 25 de agosto se declaró la independencia y la voluntad de los orientales de unirse a las Provincias Unidas del Río de la Plata.

La diplomacia británica, interesada en que ambas orillas del Plata no fueran argentinas y en defensa de sus intereses comerciales, fomentó la creación de un pequeño estado en la región. En 1828, con la mediación de Lord Ponsonby, se puso fin a la guerra y se aprobó la independencia del país.

En 1830 la República Oriental del Uruguay tuvo su primera Constitución, que establecía un régimen de gobierno republicano pero excluía del derecho a votar a la mayoría de la población. En 1831 los charrúas fueron exterminados en Salsipuedes por el primer gobierno del Uruguay independiente. Sobrevivientes de la etnia fueron entregados como esclavos y un puñado, a quienes se llamó «los últimos charrúas», fueron enviados a Francia y exhibidos como curiosidad.

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