En septiembre de 1515, el nuevo rey de Francia, Francisco I, reconquistó Milán tras vencer en la batalla de Marignano.⁴⁴​ En noviembre del mismo año, Leonardo diseñó un nuevo proyecto sobre la disposición del barrio de Médici en Florencia. El 19 de diciembre, estuvo presente en la reunión entre Francisco I y el papa León X que se celebró en Bolonia.¹⁸​⁴⁵​⁴⁶​ Francisco I le encargó a Leonardo un león mecánico que pudiera andar y con el detalle de que el pecho se abriera para mostrar la flor de lis.²⁰​ No se sabe para qué ocasión fue concebido este león, pero puede tener relación con la llegada del rey a Lyon, o con las conversaciones de paz entre el rey y el papa.^{Nota 8}​

En 1516 se marchó a Francia junto con su ayudante, el pintor Francesco Melzi, y también con Salai quien los acompañó hasta Milán.⁴⁷​⁴³​ Su nuevo mecenas y protector, el rey de Francia Francisco I, los instaló en la casa donde este vivió en su niñez, el castillo de Clos-Lucé, cerca del castillo de Amboise. Fue el «primer pintor, primer ingeniero y primer arquitecto del rey»,¹⁵​ y recibió una pensión de 10 000 escudos.¹⁰​ En la corte francesa estaban más interesados por el pintor que por el ingeniero, que en Italia era lo más valorado.¹⁶​ El hecho de que Francisco I le diera el castillo de Clos-Lucé se puede entender como un mensaje a Leonardo para que «hiciera lo que él quisiera». No fue el primer artista en recibir este honor, pues Andrea Solario y Giovanni Giocondo lo habían precedido unos años antes.⁴³​ Leonardo proyectó el palacio real de Romorantin, que Francisco I pretendía erigir para su madre Luisa de Saboya: sería una pequeña ciudad, para la cual previó el desvío de un río que la enriqueciera con agua y fertilizase la campiña vecina. En 1518 participó en las celebraciones del bautizo del delfín y de las bodas de Lorenzo de Médici con una sobrina del rey francés. Ese mismo año Salai abandonó de nuevo a Leonardo y retornó a Milán, donde el 19 de enero de 1524 murió en un duelo.¹⁶​

El 23 de abril de 1519, Leonardo, enfermo desde hacía varios meses, redactó su testamento ante un notario de Amboise. Pidió un sacerdote para confesarse y recibir la extremaunción.²⁰​ Murió el 2 de mayo de 1519,¹⁰​¹⁶​²⁰​³⁸​⁴³​ en Cloux, a la edad de 67 años. La tradición cuenta que murió en brazos de Francisco I, pero probablemente esto se basa en una interpretación errónea de un epígrafe redactado por Giorgio Vasari:⁴⁸​

LEONARDUS VINCIUS: QUID PLURA? DIVINUM INGEIUM, DIVINA MANUS, EMORI IN SINU REGIO MERUERE. VIRTUS ET FORTUNA HOC MONUMENTUM CONTINGERE GRAVISSIMIS IMPENSIS CURAVERUNT

 

Leonardo de Vinci, ¿qué más se puede decir? Su genio divino y su mano divina le merecieron expirar sobre el pecho de un rey. La virtud y la fortuna velan, premio a los grandes gastos, en este monumento que le corresponde.

Giorgio Vasari.²⁰​

Este epígrafe, que nunca se ha visto escrito en ningún monumento, contiene las palabras sinu regio, que pueden significar, en el sentido literal «sobre el pecho de un rey», pero también, en un sentido metafórico, «en el afecto de un rey», y puede ser una alusión a la muerte de Leonardo en un castillo real.⁴⁹​ En esa época, la corte estaba instalada en el castillo de Saint-Germain-en-Laye, donde, el 31 de marzo, la reina Claudia de Francia dio a luz a Enrique; y el diario de Francisco I no indica ningún viaje del rey hasta el mes de julio. Por otro lado, Francesco Melzi, el discípulo de Leonardo, que heredó sus libros y sus pinceles y que fue depositario de su testamento, le escribió una carta al hermano de Leonardo donde cuenta la muerte de su maestro. En ella, no hace ninguna alusión a la circunstancia mencionada, ni a la presencia del rey.⁵⁰​

Según su última voluntad, sesenta mendigos siguieron su séquito y fue enterrado en la capilla Saint-Hubert, en el recinto del castillo de Amboise. Leonardo nunca se casó y tampoco tuvo hijos; legó el conjunto de sus obras para que fueran publicadas por su discípulo preferido, Francesco Melzi, alumno desde los diez años. Le dio sobre todo sus manuscritos, cuadernillos, documentos e instrumentos. Francesco, después de haberlo acompañado durante su estancia en Francia, se quedó con Leonardo hasta su muerte, y administró su herencia durante los cincuenta años posteriores. Sin embargo, no publicó nada de las obras de Leonardo ni vendió ninguna de las numerosas pinturas, como por ejemplo La Gioconda, que se encontraba todavía en su taller. Los viñedos de Leonardo fueron divididos entre Gian Giacomo Caprotti da Oreno, otro alumno y discípulo muy apreciado por Leonardo que había entrado a su servicio a la edad de quince años, y su sirviente Battista di Vilussis. El terreno fue legado a los hermanos de Leonardo y su sirvienta recibió un abrigo negro.⁵¹​

La muerte de Leonardo es también el comienzo de la dispersión y la pérdida de dos tercios de los cincuenta mil documentos originales multidisciplinarios redactados en viejo toscano y codificados por él. Cada carné, manuscrito, página, croquis, dibujo, texto y nota fue considerado plenamente como una obra de arte. No han quedado más que unos trece mil documentos, de los cuales la mayoría se conserva en el archivo de la Ciudad del Vaticano. Veinte años después de la muerte de Leonardo, Francisco I le confesó al escultor Benvenuto Cellini:

Nunca ha habido otro hombre nacido en el mundo que supiera tanto como Leonardo, no tanto en pintura, escultura y arquitectura, sino en filosofía.

Mario Lucertini et al..⁵²​