Su invento empezó como un boceto en un trozo de una servilleta de papel. En 1929, mientras estaba en la biblioteca, echó un vistazo a un artículo de revista escrito por el físico noruego Rolf Widerøe,³²​ y se sintió intrigado por uno de los diagramas.³³​³⁴​ En este se representaba un dispositivo con una serie de electrodos de distinta longitud y que producía partículas de alta energía por medio de una sucesión de pequeñas «pulsaciones».³⁵​ En esos años, los físicos comenzaban a explorar el núcleo atómico. En 1919, el físico neozelandés Ernest Rutherford había bombardeado átomos de nitrógeno con partículas alfa y logrado extraer protones de algunos de sus núcleos.³⁶​ No sabían que los núcleos tienen una carga positiva que repele otros núcleos con la misma carga eléctrica y están unidos firmemente por una fuerza que apenas empezaban a entender. Para separarlos o desintegrarlos, se requeriría de energías más altas, del orden de millones de voltios.³⁷​

Diagrama del ciclotrón en la patente de 1934.

Comprendió que un acelerador de partículas sería demasiado grande y difícil de manipular para su laboratorio universitario. Buscando una manera de construir uno más compacto, decidió crear una cámara de aceleración circular entre los polos de un electroimán. El campo magnético mantendría los protones cargados en una trayectoria en espiral a medida que aceleran entre dos electrodos semicirculares conectados a un potencial alterno. Después de aproximadamente un centenar de vueltas, los protones podrían impactar en un objetivo, como un haz de partículas de alta energía. Según Heilbron y Seidel, Lawrence dijo entusiasmado a sus colegas que había descubierto un método para obtener partículas de alta energía, sin necesidad de usar un voltaje más alto.³⁸​ Inicialmente lo trabajó con Niels Edlefsen, un estudiante de doctorado.³⁹​⁴⁰​ Su primer ciclotrón estaba hecho de latón, alambre y cera de lacre,⁴¹​ y con solo 10 cm (4 in) de diámetro, literalmente, podía sujetarse con una mano y con un costo total de 25 $.²³​⁴²​

Las personas que empleó para desarrollar el proyecto eran estudiantes graduados. Edlefsen asumió una cátedra auxiliar en septiembre de 1930⁴³​ y fue sustituido por David H. Sloan y M. Stanley Livingston, quienes trabajaron el desarrollo del acelerador concebido por Widerøe⁴⁴​ y en el ciclotrón de Edlefsen, respectivamente.²⁶​ Ambos tenían sus propias fuentes de apoyo económico⁴⁵​ y sus diseños resultaron prácticos. En mayo de 1931, el acelerador lineal de Sloan fue capaz de estimular los iones con 1 MeV.⁴⁶​ Livingston enfrentó un mayor desafío técnico, pero el 2 de enero de 1931, cuando aplicó 1800 V a su ciclotrón de 11 in, logró obtener protones con 80 000 eV en giros continuos. Una semana más tarde, tenía 1.22 MeV a partir de 3000 V. Con estos resultados pudo terminar su tesis doctoral.⁴⁷​

M. Stanley Livingston (a la izquierda) y Lawrence cerca del ciclotrón de 27 in en el Laboratorio de Radiación (1934).

En lo que se convertiría en una costumbre recurrente, cada vez que tenía una primera señal de éxito iniciaba la planificación de otra máquina mucho más grande. Junto a Livingston, elaboró el diseño para un ciclotrón de 69 cm (27 in) a principios de 1932. El imán del ciclotrón de 11 in pesaba aproximadamente dos toneladas y costaba 800 $, pero Lawrence encontró un enorme imán oxidado de 80 T en un depósito de chatarra en Palo Alto para el ciclotrón de 27 in —originalmente, ese magneto había sido construido durante la Primera Guerra Mundial para alimentar una conexión de radio transatlántica—.⁴⁸​⁴⁹​ El ciclotrón era un poderoso instrumento científico, pero esto no se tradujo en un descubrimiento científico significativo. En abril de 1932, los físicos John Douglas Cockcroft y Ernest Walton, de los Laboratorios Cavendish en Inglaterra, anunciaron que habían bombardeado átomos de litio con protones y lograron transmutarlo en helio.⁵⁰​ La energía requerida resultó ser bastante baja, incluso dentro de la capacidad del ciclotrón de 11 in. Al enterarse de ello, Lawrence envió un telegrama a Berkeley y solicitó los resultados de Cockcroft y Walton para poder verificarlos.⁵¹​ El equipo demoró cinco meses en concluir, debido principalmente a la falta de aparatos detectores adecuados.⁵²​

Reunión en Berkeley (1940) sobre el diseño del ciclotrón de 184 in (4.67 m). De izquierda a derecha: Lawrence, Arthur Compton, Vannevar Bush, James B. Conant, Karl T. Compton y Alfred Lee Loomis.

Si bien los descubrimientos importantes continuaron eludiendo al Laboratorio de Radiación —debido principalmente a que se centró en el desarrollo del ciclotrón en lugar de su uso científico por sus máquinas cada vez más grandes—, Lawrence pudo conseguir los aparatos que se necesitaba para los experimentos en física de altas energías. Alrededor de este dispositivo, construyó lo que se convertiría en el laboratorio más importante del mundo para el nuevo campo de la investigación de la física nuclear en la década de 1930. Recibió una patente para el ciclotrón en 1934,⁵³​ la cual cedió a Research Corporation,⁵⁴​ una fundación privada que financió gran parte de sus primeros trabajos.²⁰​ En 1935, McMillan, Lawrence y Robert Thornton llevaron a cabo experimentos con haces de deuterones en el ciclotrón. Esto produjo una serie de resultados inesperados: los deuterones se fusionan con núcleos diana y los transmutan a isótopos más pesados con la expulsión un protón. Sus experimentos demostraron una interacción nuclear a energías más bajas en la barrera de Coulomb entre deuterones y núcleos diana de lo que se había calculado teóricamente. Oppenheimer y Melba Phillips, su estudiante de doctorado, concibieron el proceso Oppenheimer-Phillips para explicar este fenómeno.⁵⁵​

En febrero de 1936, el presidente de la Universidad de Harvard, James Bryant Conant, hizo ofertas atractivas a Lawrence y Oppenheimer.⁵⁶​⁵⁷​ Robert Gordon Sproul, de la Universidad de California, respondió con una mejora de las condiciones económicas. El Laboratorio de Radiación se convirtió oficialmente en un departamento de la Universidad de California el 1 de julio de 1936. Lawrence fue nombrado formalmente como su director, se le asignó un asistente a tiempo completo y la Universidad acordó destinar 20 000 $ anuales para sus actividades de investigación.⁵⁸​

Usando el nuevo ciclotrón de 27 in, el equipo de Berkeley observó que todos los elementos bombardeados por el deuterio —recientemente descubierto— emitían energía y a una misma escala.⁵⁹​ Esto llevó a postular la existencia de una nueva y, hasta ese momento, desconocida partícula que pudiera ser empleada como fuente de energía ilimitada.⁶⁰​ William Leonard Laurence, de The New York Times,⁶¹​ describió a Lawrence como «un nuevo obrador de milagros de la ciencia».⁶²​ Por invitación de Cockroft, Lawrence asistió al séptimo Congreso Solvay (1933) en Bélgica,⁶³​ que reunió a los físicos más importantes de la época. Casi todos eran europeos, pero de vez en cuando era invitado a asistir un destacado científico estadounidense, como Robert Andrews Millikan o Arthur Compton. Los participantes solicitaron una presentación sobre el ciclotrón.⁶⁴​ Las presentación de Lawrence sobre la energía ilimitada tuvo una percepción muy diferente en Solvay que en los Estados Unidos, pues se encontró con el escepticismo fulminante de James Chadwick, el físico de los Laboratorios Cavendish que había descubierto el neutrón en 1932 y por el que sería galardonado con el Premio Nobel en 1935.⁶⁵​^a​ Para él, lo que Lawrence estaba haciendo no era «gran ciencia», sino «mala ciencia» (Bad Science). Además, advirtió que lo que el equipo de Lawrence estaba observando era la contaminación de los equipos electrónicos.⁷⁶​

Cuando regresó a Berkeley, coordinó a su equipo para efectuar una revisión minuciosa de los resultados y reunir suficientes evidencias como para convencer a Chadwick.⁵⁹​ Mientras tanto, en los Laboratorios Cavendish, Rutherford y Mark Oliphant⁷⁷​ descubrieron que el deuterio se fusiona para formar 3He,⁷⁸​ lo que provoca el efecto que los científicos del ciclotrón habían observado.^b​ No solo Chadwick había acertado en su hipótesis sobre una posible contaminación, sino también el equipo había pasado por alto otro descubrimiento importante, el de la fusión nuclear.⁸¹​^c​ La respuesta de Lawrence fue seguir adelante con la creación de ciclotrones mucho más grandes. El ciclotrón de 27 in fue reemplazado por un ciclotrón de 37 in en junio de 1937,⁸⁵​⁸⁶​ que a su vez fue reemplazado por otro de 60 in en mayo de 1939.⁸⁷​ Este último fue utilizado para bombardear átomos de hierro y produjo sus primeros isótopos radiactivos en junio.⁸⁸​ Trabajando junto a su hermano John e Israel Lyon Chaikoff —del Departamento de Fisiología de la Universidad de California—, apoyó la investigación sobre el uso de isótopos radiactivos con fines terapéuticos.⁸⁹​ El 32P fue producido con facilidad en el ciclotrón⁹⁰​ y John lo utilizó para curar a una mujer que padecía de policitemia vera, una enfermedad de la sangre. También usó el 32P producido en el ciclotrón de 37 in para pruebas en ratones con leucemia en 1938. Encontró que el fósforo radiactivo se concentra en las células cancerosas de rápido crecimiento. Esto llevó a ensayos clínicos posteriores en pacientes humanos. En 1948, una evaluación de la terapia reveló que las remisiones se producían bajo ciertas circunstancias.⁹¹​ Su hermano Ernest también esperaba el posible uso médico de los neutrones. El primer paciente de cáncer recibió terapia de neutrones a partir del ciclotrón de 60 in el 20 de noviembre de 1948.⁸⁸​ Chaikoff realizó ensayos para el uso de isótopos radiactivos como marcadores radiactivos en estudios de los mecanismos de las reacciones bioquímicas.⁹²​

Fue galardonado en 1937 con la medalla Hughes de la Real Sociedad de Londres «por su trabajo en el desarrollo del ciclotrón y sus aplicaciones a las investigaciones de la desintegración nuclear»⁹³​ y en noviembre de 1939, le concedieron el Premio Nobel de Física «por la creación y el desarrollo del ciclotrón, y por los resultados obtenidos de ello, especialmente, en relación con elementos radiactivos artificiales».⁹⁴​ Fue el primero que representó a la Universidad de California en Berkeley,⁹⁵​ así como el primer ciudadano de Dakota del Sur en ganar un premio Nobel, y el primero que recibió apoyo de una universidad pública estatal (a diferencia de instituciones privadas como Harvard o Yale). La ceremonia de entrega del premio se llevó a cabo el 29 de febrero de 1940, en Berkeley, debido a estallido de la Segunda Guerra Mundial, en el auditorio Wheeler Hall del campus de la universidad. Lawrence recibió su medalla de Carl E. Wallerstedt, cónsul general de Suecia en San Francisco.⁹⁵​ El físico Robert Williams Wood le señaló proféticamente en una carta: «Como usted ha sentado las bases para la cataclísmica explosión de uranio... Estoy seguro que le aprobarían un viejo Nobel».⁹⁶​ En marzo de 1940, Arthur Compton, Vannevar Bush, James Bryant Conant, Karl Taylor Compton y Alfred Lee Loomis viajaron a Berkeley para presentar una propuesta a Lawrence sobre un ciclotrón 184 in y con un imán 4500 T, que se estimó que costaría 2.65 millones de dólares. La Fundación Rockefeller aportó 1.15 millones de dólares para el inicio del proyecto.⁹⁷​⁹⁸​

Diagrama de funcionamiento del ciclotrón. Las piezas en los polos del imán son más pequeñas de lo que realmente son, pues deberían ser más anchas —como las des (las dos piezas de metal aisladas entre sí)— para crear un campo uniforme.