Fue un destacado poeta, novelista, dramaturgo, cuentista y crítico, y, junto con Juan Carlos Onetti, la figura más relevante de la literatura uruguaya de la segunda mitad del siglo XX. 

En la obra de Mario Benedetti pueden diferenciarse al menos dos periodos marcados por sus circunstancias vitales, así como por los cambios sociales y políticos de Uruguay y el resto de América Latina. En el primero, Benedetti desarrolló una literatura realista de escasa experimentación formal, sobre el tema de la burocracia pública, a la cual él mismo pertenecía, y el espíritu pequeño-burgués que la anima.

En el segundo periodo de este autor, sus obras se hicieron eco de la angustia y la esperanza de amplios sectores sociales por encontrar salidas socialistas a una América Latina subyugada por represiones militares. Durante más de diez años, Mario Benedetti vivió en Cuba, Perú y España como consecuencia de esta represión. Su literatura se hizo formalmente más audaz.

En su obra poética se vieron igualmente reflejadas las circunstancias políticas y vivenciales del exilio uruguayo y el regreso a casa: La casa y el ladrillo, 1977; Vientos del exilio, 1982; Geografías, 1984; Las soledades de Babel, 1991. En teatro denunció la institución de la tortura con Pedro y el capitán (1979), y en el ensayo ha hecho comentarios de literatura contemporánea en libros como Crítica cómplice (1988). Reflexionó sobre problemas culturales y políticos en El desexilio y otras conjeturas (1984), libro que recoge su labor periodística desplegada en Madrid.

En 2003 Mario Benedetti presentó un nuevo libro de relatos: El porvenir de mi pasado. Al año siguiente publicó Memoria y esperanza, una recopilación de poemas, reflexiones y fotografías que resumen las cavilaciones del autor sobre la juventud. También en 2004 se publicó en Argentina el libro de poemas Defensa propia. Ese mismo año fue investido doctor "honoris causa" por la Universidad de la República del Uruguay. Durante la ceremonia de investidura recibió un calurosísimo homenaje de sus compatriotas.