Visse in Brasile dal 1952 al 1961 prima di rientrare in Italia.

Il suo capolavoro è indubbiamente la celeberrima musica composta per la sigla dello sceneggiato Gamma, diretto nel 1975 da Salvatore Nocita, che veleggia per molte settimane al primo posto dei 45 giri più venduti, ma si ricorda nello stesso anno Blue frog.Musicista dal gusto squisito, Simonetti fu anche un ottimo presentatore e un amabile intrattenitore, capace di suscitare tenerezza negli adulti ed interesse nei più piccini con le sue 'favolette' al pianoforte, da lui magistralmente suonato. Da ricordare, in proposito, alcune trasmissioni di successo quali Il signore ha suonato? e Lei non si preoccupi con Isabella Biagini negli anni sessanta, L'amico della notte negli anni settanta. Diresse inoltre il complesso orchestrale in alcune riviste del sabato sera quali Senza Rete con Ornella Vanoni, Canzonissima '72 nel 1972 e Formula 2 del 1973 con Loretta Goggi e Alighiero Noschese. Di queste ultime due fu anche l'autore delle sigle, rispettivamente Vieni via con me (Tarata-pun-zi-è) e Molla tutto e la struggente  Per dirti ciao.Enrico Simonetti, partecipa anche in veste di attore in diversi film, tra cui si ricorda Una ragazza tutta d'oro del 1967, Amanti del 1968, Grazie... nonna del 1975 e Ridendo e scherzando del 1978, che è il suo ultimo film e di cui è anche autore della colonna sonora. Nel western musicale per la RAI, Non cantare, spara del 1968, compare, assieme a Mina, nelle vesti di pianista di saloon.Si spense in una clinica romana, per alcune complicazioni in seguito ad un'operazione chirurgica di asportazione di un tumore alla gola.Il figlio Claudio Simonetti percorre con grande successo le sue orme, dapprima negli anni settanta con il gruppo musicale dei Goblin, quando collabora soprattutto con Dario Argento per l'indimenticabile leitmotiv del film Profondo rosso e di tanto in tanto con il padre, e poi da solo come compositore di colonne sonore molto apprezzate.