Figlio di Alberto Fermi, di origini piacentine e ispettore capo presso il ministero delle Comunicazioni, e di Ida De Gattis, insegnante di scuola elementare, era l'ultimo di tre figli. Enrico mostrò, fin da piccolissimo, di possedere una memoria eccezionale, oltre a una grande intelligenza, che gli permisero di primeggiare negli studi. Fin dall'infanzia fu inseparabile da suo fratello maggiore Giulio. Nel 1915 Giulio morì nel corso di un'operazione chirurgica per rimuovere un ascesso della gola. Enrico, per lenire il suo profondo dolore, si gettò nello studio della fisica e completò il ginnasio con un anno di anticipo. Una delle prime fonti per soddisfare la sua fame di conoscenza fu un trattato trovato al mercato di Campo de' Fiori a Roma e intitolato Elementorum physicae mathematicae. Oltre al trattato di Caraffa, Enrico Fermi ebbe la possibilità di conoscere Enrico Persico, che era un amico del fratello Giulio e quindi di un anno più grande di lui. Insieme svilupparono con continue discussioni con scambi epistolari. I due amici vinsero nel 1926 le prime due cattedre di fisica teorica create in Italia. Fra il 1919 ed il 1923 studiò la relatività generale, la meccanica quantistica e la fisica atomica. La sua preparazione in meccanica quantistica raggiunse livelli talmente elevati che Luigi Puccianti, direttore dell'Istituto di Fisica presso la Scuola Normale, gli chiese di organizzare alcuni seminari sul tema. Nel 1921, terzo anno di Università, pubblicò i suoi primi due lavori sulla rivista scientifica Nuovo Cimento: Sulla dinamica di un sistema rigido di cariche elettriche in modo transitorio e Sull'elettrostatica di un campo gravitazionale uniforme e sul peso delle masse elettromagnetiche. Sempre nel 1922 pubblicò il suo primo importante lavoro sulla rivista Rendiconti dell'Accademia dei Lincei, dal titolo Sopra i fenomeni che avvengono in vicinanza di una linea oraria, dove introduceva per la prima volta quelle che verranno in seguito denominate le coordinate di Fermi, e dimostrava che in prossimità di una linea oraria, lo spazio si comporta come se fosse euclideo. Nel 1922 comincia la sua tesi di laurea sperimentale sulle immagini di diffrazione dei raggi X prodotte da cristalli curvi. Il 4 luglio dello stesso anno Fermi si laureò all'Università e il successivo 7 luglio si diplomò alla Normale; in entrambi i casi ottenne la magna cum laude. Subito dopo la laurea si presentò a Orso Mario Corbino, professore di Fisica sperimentale, e nel 1923, grazie ad una borsa di studio, si recò per sei mesi a Gottinga presso la scuola di Max Born. Il periodo a Gottinga non si rivelò molto fruttuoso e le ragioni sembrano essere di vario tipo. Nonostante il non perfetto ambientamento, la produzione scientifica di Fermi a Gottinga fu intensa. Tornato da Gottinga, scrisse il suo primo importante contributo alla meccanica quantistica intitolato Sulla probabilità degli stati quantici, lavoro presentato da Corbino all'Accademia dei Lincei il 16 dicembre 1923. Nel gennaio del 1924, Fermi pubblica un lavoro dal titolo Sopra la riflessione e la diffusione della risonanza, in cui sviluppa la teoria del fenomeno della risonanza ottica. Grazie all'interessamento del famoso matematico Vito Volterra, Fermi vinse una borsa di studio della fondazione Rockefeller per un periodo di studio nell'autunno del 1924 a Leida presso l'istituto diretto da Paul Ehrenfest. Nell'estate del 1924, pubblicò un articolo dal titolo Sulla teoria dell'urto fra atomi e corpuscoli elettrici. Il periodo a Leida fu particolarmente fruttuoso. Nella corrispondenza fra Fermi e Persico si parla delle numerose scoperte fatte da Fermi a Leida. Una su tutte fu descritta in un lavoro pubblicato con il titolo Sopra l'intensità delle righe multiple. Fra il 1924 e 1925 Fermi fu chiamato, su invito del podestà di Firenze e direttore dell'istituto di fisica Antonio Garbasso, ad occupare la cattedra di fisica matematica presso l'università della città. L'anno successivo pubblicò su Nuovo Cimento l'articolo dal titolo Considerazione sulla quantizzazione dei sistemi che contengono elementi identici. Fermi concluse che le regole di quantizzazione di Sommerfeld non bastassero più per ricavare la formula Sackur-Tetrode per l'entropia.  A questo proposito Fermi impose che le molecole del gas fossero soggette a un campo di forze elastiche attrattive tridimensionali sul modello dell'oscillatore armonico. Nel dicembre del 1926 il fisico britannico Ralph Howard Fowler applicò la statistica di Fermi-Dirac per un problema di astrofisica riguardante le cosiddette nane bianche. Lo stesso Pauli applicò la statistica per uno studio riguardante sostanze paramagnetiche. Nel 1927, in occasione del centenario della morte di Alessandro Volta, fu organizzato a Como un importante congresso internazionale a cui presero parte tutti i principali scienziati del mondo. Durante tale congresso, Sommerfeld mostrò come una serie di fenomeni termici ed elettrici non interpretabili con le teorie classiche, trovassero immediata spiegazione grazie alla nuova statistica di Fermi-Dirac. Rasetti ricorda: « Fu per Fermi un vero trionfo, e molti professori italiani rimasero stupiti che un giovane ventiseienne, appena noto in Italia, fosse già così celebre in Germania. Nel 1927 lo stesso Fermi applicò la sua stessa statistica al cosiddetto modello atomico. Non appena Enrico Fermi occupò la cattedra di fisica teorica a Roma, congiuntamente con Corbino, cercò di trasformare l'Istituto di Via Panisperna in un centro di avanguardia a livello mondiale. In questo contesto Fermi necessitava di collaboratori adatti, al fine di formare il gruppo che più tardi divenne famoso con il nome di Ragazzi di via Panisperna, dal nome della via nella quale erano ubicati i laboratori (ora parte del complesso del Viminale e del Ministero dell'Interno della Repubblica Italiana). Il primo ad essere assunto fu Franco Rasetti, al quale fu assegnato il compito di portare avanti le ricerche nel campo della fisica atomica. Il 29 marzo 1929 Fermi è nominato da Mussolini membro della Reale Accademia di Italia. Fermi, in seguito, cercò di ottenere ulteriori finanziamenti per il suo istituto, finanziamenti che arrivarono tramite fondi del CNR e che ammontavano a circa dieci volte il valore medio dei finanziamenti degli altri istituti. Due mesi dopo il convegno Solvay, Fermi pubblicò il suo celebre lavoro sulla teoria del decadimento beta dal titolo: Tentativo di una teoria dei raggi β. Nella teoria di Fermi, egli riprendeva l'ipotesi di Pauli del neutrino, ed assunse che neutrone e protone fossero due stati differenti dello stesso oggetto. Il gruppo di Fermi cominciò a lavorare sulla radioattività artificiale in seguito alla scoperta della stessa da parte di Irene Curie e suo marito Frederic Joliot nel gennaio del 1934. Nell'autunno del 1932 Fermi e Rasetti cominciarono con la costruzione degli strumenti necessari al fine di studiare la radioattività basata sull'esperienza fatta qualche mese prima da Rasetti. Insieme costruirono una grande camera a nebbia ed uno spettrometro a cristalli per raggi γ e vari contatori Geiger-Müller. Al contrario di quanto fatto da Curie e Joliot, Fermi decise di bombardare i nuclei bersagli con neutroni (cariche neutre) anziché con particelle α (cariche positive). Utilizzando come sorgenti di neutroni radon e berillio, Fermi cominciò a bombardare gli elementi del sistema periodico in maniera sistematica, ma solo quando arrivò al fluoro ed all'alluminio, il suo contatore Geiger-Müller segnò finalmente i primi conteggi. I primi risultati positivi vennero inviati alla rivista scientifica del CNR Ricerca Scientifica il 25 marzo del 1934, spiegati da Fermi come un nucleo che una volta soggetto a bersaglio assorbe un neutrone ed emette una particella α, dando luogo a un nuovo elemento radioattivo con numero atomico minore di 2 unità rispetto a quello di partenza. Fermi e il suo gruppo proseguirono nella loro attività di bombardamento di tutti gli elementi della tavola periodica. Arrivati al numero 90 (torio) e al numero 92 (uranio), osservarono numerosi radionuclidi che erroneamente interpretarono come nuovi elementi. La loro scoperta venne confermata dai maggiori fisici dell'epoca. I due nuovi elementi vennero denominati esperio e ausonio in onore di due antiche civiltà italiche. Enrico Fermi vinse in seguito a questa scoperta il premio Nobel per la fisica nel 1938. Ma perché allora utilizzò proprio paraffina e perché ebbe questa intuizione apparentemente bizzarra, non è ancora oggi chiaro. Nell'estate del 1935, il gruppo cominciò a disperdersi. Rasetti si recò alla Columbia University. Segrè fu anch'esso negli USA e, quando tornò in Italia, vinse la cattedra di fisica sperimentale a Palermo. D'Agostino lasciò il gruppo per andare al neo-costituito Istituto di Chimica del CNR. Pontecorvo partì per Parigi per lavorare con i Joliot-Curie. Majorana infine sparì. Con le parole di Amaldi. Come reazione al pesante clima politico, i ritmi di lavoro divennero forsennati. Verso la fine del 1936 la situazione politica in Italia deteriorò ulteriormente in seguito al Patto d'Acciaio fra l'Italia fascista di Mussolini e la Germania nazista di Hitler. Il colpo del KO al gruppo arrivò il 23 gennaio del 1937, quando Corbino morì improvvisamente di polmonite. Fermi ne era il naturale successore. La scoperta dei neutroni lenti consolidò definitivamente la fama del gruppo di Fermi a livello mondiale. Già nel 1935, il gruppo si era reso conto che le sorgenti al radon-berillio erano molto deboli e che solo un acceleratore di particelle le avrebbe rese più intense. Nel 1937 lo stesso Fermi si recò a Berkeley per studiare il modo di costruire un ciclotrone economico. Questa decisione segnò la fine del sogno di un ciclotrone italiano e la morte della fisica nucleare italiana, proprio alcuni mesi prima dell'assegnazione del premio Nobel per la fisica. In questo periodo maturò la decisione (anche in seguito ai continui viaggi effettuati verso gli USA) di lasciare l'Italia per volare oltre oceano, dato che negli USA vi erano finanziamenti adeguati per la ricerca. Ad ogni modo la situazione europea, con l'annessione dell'Austria da parte della Germania nazista, cominciava a degenerare rapidamente. Nel luglio 1938 cominciò anche la campagna antisemita in Italia con la pubblicazione del manifesto della razza e le successive leggi razziali, per cui Fermi dovette rinunciare alla collaborazione di alcuni suoi assistenti. La stessa moglie di Fermi, Laura Capon (figlia dell'ammiraglio Augusto Capon), essendo ebrea, era soggetta alle persecuzioni razziali imposte dal regime, insieme ai loro figli. La moglie di Fermi ricorda nel libro Atomi in famiglia, che la coppia decise di lasciare l'Italia in seguito all'attuazione di codesta legge. Lo stesso Fermi era soggetto a controlli di ogni tipo. Il 10 novembre del 1938, il prof. Enrico Fermi ricevette, all'età di soli trentasette anni, l'annuncio ufficiale del conferimento del premio Nobel. L'illustre scienziato italiano decise che, dopo la consegna del premio a Stoccolma, avrebbe fatto rotta con la famiglia verso gli Stati Uniti, dove la Columbia University di New York lo aveva invitato per una serie di lezioni. Il 6 dicembre 1938 Fermi partì con il treno per Stoccolma. Alla stazione Termini, la famiglia Fermi fu accompagnata da Rasetti e Amaldi. Il 10 dicembre 1938 l'Accademia delle scienze di Stoccolma conferisce il premio Nobel a Enrico Fermi. Il comportamento di Enrico Fermi durante la consegna del premio fece scalpore all'interno dell'informazione del regime fascista. Dopo aver ricevuto il premio Nobel, Fermi andò a Copenaghen da Bohr, per imbarcarsi il 24 dicembre 1938 sul transatlantico Franconia diretto a New York. Dopo la resa della Germania, i dubbi degli scienziati impegnati nel Progetto Manhattan crebbero di intensità. La decisione fu presa al massimo livello politico, ma Fermi e gli altri leader scientifici del Progetto Manhattan svolsero comunque un ruolo importante nel processo decisionale. Fermi fu un uomo estremamente brillante, dalla inusuale elasticità mentale e senso comune. Fu un teorico veramente dotato di talento, come dimostra la sua teoria sul decadimento beta. Ebbe lo stesso talento anche sul lavoro in laboratorio, procedendo velocemente e con un grande intuito. Sostenne che la sua velocità in laboratorio lo aveva portato al Nobel, dicendo che le stesse scoperte a cui lui era arrivato presto sarebbero state fatte da qualcun altro, e che lui ci era semplicemente arrivato prima. Il 29 novembre 1954 Fermi morì di tumore allo stomaco a Chicago, Illinois. Aveva cinquantatré anni. Di lui Eugene Wigner scrisse: "Dieci giorni prima che Fermi morisse mi disse: Spero che non duri molto. Si è riconciliato perfettamente col suo destino".