Nata in Argentina da genitori italiani, a 16 anni si trasferisce in Italia. Di famiglia piccolo-borghese, sta frequentando la quinta ginnasio quando, ancora sedicenne, viene notata dal cinema, che la impegna in piccole parti. Nel 1934 con il film Seconda B arriva al grande successo interpretando una studentessa, che - con crudele civetteria d'adolescente - gioca uno scherzo a un non più giovanissimo professore. Il film ottiene un grandissimo successo e a questa seguono numerose interpretazioni che la affermano come diva del cinema dei telefoni bianchi. L'attrice infatti prende parte a numerose commedie di grande consenso popolare, nelle quali interpreta spesso ruoli di trovatella, camerierina o giovane maestra. Tra le numerose pellicole di genere brillante che la vedono protagonista: Napoli d'altri tempi (1938), Addio giovinezza! (1940), La maestrina (1942), e Sissignora (1942). Dotata di grande versatilità, si fa notare anche nel genere drammatico, interpretando, accanto a Alida Valli, con grande sensibilità e raffinatezza la ragazza cieca ne Le due orfanelle (1942), e nei film di propaganda fascista come L'assedio dell'Alcazar (1940). Durante la guerra, per salvare dal carcere il regista Luchino Visconti con il quale ha una relazione, l'attrice, agendo di sua iniziativa, accetta malvolentieri e a debita distanza le attenzioni del sinistro e detestato torturatore Pietro Koch ma commette varie imprudenze, non ultima quella di farsi vedere in giro con lui, esponendosi quindi a inquietanti sospetti. Il regista, che è realmente impegnato nelle attività clandestine della Resistenza romana, viene effettivamente liberato ma tutt'altro che riconoscente, interrompe ogni rapporto con la Denis. L'attrice racconterà più volte di avere sofferto profondamente per la fine della storia con Visconti. Oltre a questo dispiacere, si aggiunge il fatto che nel 1946, mentre sta girando il film Cronaca nera, Maria Denis viene fermata e rinchiusa nella questura di Roma per quattordici giorni, come collaborazionista e accusata di essere stata l'amante di Koch. Delusa e amareggiata, negli anni seguenti diraderà le sue apparizioni cinematografiche, e dopo una breve partecipazione al film ad episodi Tempi nostri (1954), decide di ritirarsi dal cinema per dedicarsi alla famiglia, alla poesia e alla pittura. Nel 1995 pubblica una lucida quanto disincantata autobiografia, dal titolo Il gioco della verità, in cui il nodo centrale è l'episodio riguardante il mai ricambiato amore e l'ingratitudine da parte di Visconti, tormento questo che mai l'ha abbandonata:

	« Visconti non fece mai minimamente cenno al fatto che io gli avevo salvato la vita. La sua ingratitudine è stata la mia delusione più grande. »

Il 18 ottobre 2000, a Roma, alla sua presenza, si inaugura al MICS Museo Internazionale del Cinema e dello Spettacolo a Via Portuense 101, una rassegna di suoi film, sarà una delle ultime apparizioni pubbliche. Muore in seguito ad una crisi respiratoria all'età di 87 anni.