Suo padre Salvatore era proprietario di un pastificio e sua madre Argenide era figlia del "vero" Amedeo Nazzari, già presidente della Corte d'appello di Vicenza, trasferito poi a Cagliari. Amedeo Buffa ha solo sei anni quando suo padre muore e la madre si trasferisce con lui e le sorelle a Roma. Qui compie gli studi presso un collegio di padri salesiani. In questo ambito matura la sua vocazione artistica fin dalle prime recite scolastiche, per poi passare ai palcoscenici delle filodrammatiche e arrivare infine, dopo aver abbandonato gli studi di ingegneria, al teatro vero e proprio. L'esordio da professionista avviene nel 1927. Nel 1935 viene notato da Elsa Merlini, che gli offre una parte nel film che sta per girare. Il film, Ginevra degli Almieri. Ancora una volta sarà un'attrice, Anna Magnani, a notarlo: giovane artista allora emergente e moglie del regista Goffredo Alessandrini, la Magnani insiste con suo marito affinché Amedeo faccia parte del cast di Cavalleria. La sua prestanza fisica, arricchita dal fascino della divisa, diventa la principale attrazione del film che, presentato a Venezia alla Mostra del Cinema e poi proiettato in tutte le sale d'Italia, diventerà uno dei maggiori incassi del 1936. Ancora un film in divisa sarà nel 1938 il suo secondo successo di pubblico: Luciano Serra pilota. Ormai Nazzari è un volto conosciuto e sono molte le offerte di lavoro, ma le sue continue discussioni con i produttori gli creano una fama di personaggio scomodo e indocile. Nel 1941 alla IX Mostra internazionale d'arte cinematografica di Venezia riceve la Coppa del Ministero della Cultura Popolare come migliore attore per il film Caravaggio, il pittore maledetto, e La cena delle beffe lo consacra definitivamente come "divo" del cinema. In questo film recita la sua battuta più celebre: «...e chi non beve con me, peste lo cólga!». Ripetuta da tutti esasperando l'accento sardo del protagonista, diventerà col tempo un tormentone. Dopo il 1945 tornano i ruoli importanti con Un giorno nella vita,  Il bandito, con Anna Magnani come co-protagonista, e La figlia del capitano, nel 1949, recita accanto all'emergente Silvana Mangano ne Il lupo della Sila e accanto all'attrice di origine greca Yvonne Sanson nel dramma popolare Catene. Bistrattato dalla critica ma premiato al botteghino da un enorme successo commerciale, quest'ultimo film aprirà per Nazzari un secondo fortunato capitolo della sua carriera. Catene, sarà il primo di una lunga serie di film "strappalacrime" che solo negli anni settanta saranno rivalutati dai cinefili che, tra lo snob e il divertito. Non mancano tuttavia i ruoli "impegnati": in Processo alla città (1952) e in Proibito (1955) avrà per la prima volta l'opportunità di interpretare un personaggio sardo in una storia di faide familiari. Nel 1957  Le notti di Cabiria . Sempre nel 1957 Nazzari sposa Irene Genna, attrice italo-greca, da cui un anno più tardi nascerà Maria Evelina, oggi anch'essa attrice di teatro. Negli anni sessanta comincia ad arrivare qualche delusione: il ruolo del principe Salina nel Gattopardo di Visconti, proposto a lui, va a Burt Lancaster per ottenere finanziamenti da una casa di produzione americana; nel remake de La figlia del capitano, girato da Lattuada col titolo La tempesta, il personaggio di Pugacev che era stato suo viene assegnato a Van Heflin. Da Hollywood arriva la proposta di girare un film con Marilyn Monroe, ma stavolta è lui che rifiuta, per la difficoltà di recitare in inglese e per il timore di cadere nel ridicolo nelle scene di canto e di ballo (il film, Facciamo l'amore sarà poi effettivamente realizzato con Yves Montand). Nel 1968 ottiene una parte nel film La colonna, film di produzione romena, con Antonella Lualdi e Franco Interlenghi. In Italia si apre la stagione d'oro della commedia all'italiana, ma salvo qualche sporadica eccezione, Nazzari si rifiuta di interpretare questo tipo di copioni. Così, mentre attori più giovani saranno sommersi da proposte di lavoro, Nazzari apparirà sempre più raramente sul grande schermo, limitandosi a ruoli cameo in produzioni internazionali, come in Il papavero è anche un fiore, Il clan dei Siciliani e Joe Valachi... I segreti di Cosa Nostra. Qualche soddisfazione arriva invece dalla televisione, dove realizza un rifacimento della celebre La cena delle beffe e de La figlia del capitano e compare come ospite d'onore in trasmissioni celebri quali Il Musichiere, Studio Uno e Settevoci, e gira alcuni famosi caroselli per un noto aperitivo, ripetendo come slogan la battuta : «... e chi non beve con me ...». Nel 1969 la RAI gli dedica ben otto prime serate per trasmettere una retrospettiva dei suoi film più celebri. Il ciclo, che ottiene altissimi indici di ascolto e di gradimento. Nello stesso anno l'attore è impegnato nella miniserie televisiva La donna di cuori. A partire dagli anni settanta, diraderà sempre più gli impegni televisivi e cinematografici per una insufficienza renale che lo costringe a ripetuti ricoveri in clinica. Partecipa anche nel 1976 a un episodio della serie televisiva L'ispettore Derrick, intitolato L'uomo di Portofino e trasmesso da Rai 2 nel 1979. Negli ultimi due film, Nina e Melodrammore , lo si vede apparire in piccole partecipazioni. Si spegne in una clinica di Roma pochi mesi prima che la figlia Evelina gli desse il primo nipotino, Leonardo. Con il nome di Amedeo Buffa è sepolto al cimitero monumentale del Verano di Roma.