Com a união das Coroas de Espanha e Portugal, resultante da crise de sucessão de 1580 em Portugal, terminaram os limites do meridiano de Tordesilhas, permitindo expandir o território do Brasil para oeste. Foram então realizadas expedições ao interior tanto por ordem da Coroa, as "entradas", como por particulares, os "bandeirantes". Estas expedições exploratórias duravam anos, em busca de riquezas minerais, sobretudo a prata abundante na América espanhola e indígenas para escravização. A União Ibérica colocou contudo o império português em conflito com potências europeias rivais de Espanha, como a Holanda. Em 1595 iniciou-se a guerra Guerra Luso-Holandesa.

Inicia-se então um grande desenvolvimento da agricultura. A economia da colónia gradualmente passara à produção da cana-de-açúcar e do cacau em grandes propriedades, com o engenho de açúcar como peça principal especialmente na Bahia, Pernambuco, e mais tarde no Rio de Janeiro. Com uma produção muito superior à das ilhas Atlnticas, o açúcar brasileiro supria quase toda a Europa e no início do século XVII era exportado para Lisboa, Antuérpia, Amsterdão, Roterdão, Hamburgo. Gabriel Soares de Sousa comentava o luxo reinante na Bahia, com capelas magníficas e refeições em louça da Índia, que servia de lastro nos navios. Para sustentar a produção a partir de meados do século XVI, começaram a importar-se africanos como escravos. Até então os portugueses possuíram o monopólio do tráfico de escravos, mas com o crescimento das suas colónias franceses, holandeses e ingleses entraram no negócio, enfraquecendo a participação portuguesa. Capturados entre tribos em África, por vezes com a conivência de chefes rivais, atravessavam o Atlntico em navios negreiros, em péssimas condições. Nas senzalas os seus filhos também eram escravizados, perpetuando a situação.

Em 1621 o Brasil é dividido em dois estados independentes: o Estado do Brasil, de Pernambuco à atual Santa Catarina, e o Estado do Maranhão, do atual Ceará à Amazônia, resultado do destacado papel como ponto de apoio para a colonização do norte e nordeste. Em ambos os estados, os chamados de "portugueses do Brasil" estavam sujeitos às mesmas leis que regiam os residentes em Portugal: as Ordenações manuelinas e as Ordenações filipinas.

"Planta da restituição da Bahia" (João Teixeira Albernaz, o velho, 1631).

Em 1624 a recentemente criada Companhia Holandesa das Índias Ocidentais, ou WIC, conquista a cidade de Salvador (Bahia), capital do Estado do Brasil. O Governador é capturado e o governo passa para as mãos de Johan van Dorth. A resistência portuguesa reorganiza-se a partir do Arraial do rio Vermelho. Em 1625 a Coroa espanhola envia uma poderosa armada luso-espanhola, conhecida como Jornada dos Vassalos. Esta bloqueia o porto de Salvador, consegue a rendição holandesa e a recuperação da Bahia.

Em 1630 a capitania de Pernambuco é conquistada pela WIC. O território ocupado é renomeado Nova Holanda, abrangendo sete das dezenove capitanias do Brasil à época. João Maurício de Nassau-Siegen foi nomeado Governador da colônia. O avanço holandês nas duas costas do Atlntico Sul a partir do fim do século XVI ameaçou fortemente as possessões portuguesas. Os holandeses apoderaram-se sucessivamente do Recife (1630), de São Jorge da Mina (1637), de Arguim (1638) e de São Tomé (1641). No entanto, a maior parte do Brasil permaneceu em mãos portuguesas, que foram uma constante ameaça ao domínio holandês.

Nessa época foram fundados os quilombos, como o Quilombo dos Palmares, liderado por Zumbi, que congregava milhares de negros fugidos dos engenhos de cana do Nordeste brasileiro e alguns índios e brancos pobres ou indesejáveis. Este "submundo" foi destruído por bandeirantes portugueses comandados por Domingos Jorge Velho.

Em 1640 uma armada luso-espanhola falhou o desembarque em Pernambuco, sendo destruída perto de Itamaracá. A guerra recomeçou. No mesmo ano começou a Guerra da Independência de Portugal, a União Ibérica termina^[51] e D. João IV de Portugal ascende ao trono. Em 1642, Portugal concedeu à Inglaterra a posição de "nação mais favorecida" no comércio colonial.

1645 eclode a Insurreição Pernambucana de luso-brasileiros descontentes com a administração da WIC. Nesse ano o Brasil foi elevado a Principado. Entre 1648-1649 são travadas as Batalhas dos Guararapes, vencidas pelos luso-brasileiros no Estado de Pernambuco. A primeira batalha ocorreu em 19 de Abril de 1648, e a segunda em 19 de Fevereiro de 1649. As forças lideradas pelos senhores de engenho André Vidal de Negreiros e João Fernandes Vieira, pelo africano Henrique Dias e pelo indígena Felipe Camarão, terminam as invasões holandesas do Brasil, embora a guerra continuasse noutras partes do império. Entre 1645 e 1654, os colonos recifenses(também chamados leões do norte) luso-brasileiros, comandados por Salvador Correia de Sá, expulsaram-nos do Brasil e recuperaram Recife.

Em 1648, no Rio de Janeiro, Salvador Correia de Sá e Benevides preparou uma frota de 15 navios sob o pretexto de levar ajuda aos portugueses sitiados pelos guerreiros da rainha Nzinga em Angola. Partiu do Rio de Janeiro a 12 de Maio e, através de contactos com Jesuitas, conseguiram reconquistar Luanda em 15 de Agosto. A campanha prolongou-se de 1648 a 1652, recuperando Angola e a ilha de São Tomé para os portugueses.

Em 26 de Janeiro de 1654 é assinada a capitulação holandesa no Brasil, Capitulação do Campo do Taborda, no Recife, de onde partiram os últimos navios holandeses.

Em meados do século XVII, o açúcar produzido nas Antilhas Holandesas começou a concorrer fortemente na Europa com o açúcar do Brasil. Os holandeses tinham aperfeiçoado a técnica no Brasil, e dominavam o transporte e distribuição em toda a Europa. Portugal foi obrigado a recorrer à Inglaterra. Em 1654 Portugal aumentou os direitos ingleses, que poderiam negociar diretamente vários produtos do Brasil com Portugal e vice-versa.

Em 1661 a Inglaterra comprometeu-se a defender Portugal e colônias em troca de dois milhões de cruzados, obtendo ainda as possessões de Tnger e Bombaim, cedidas como dote do casamento entre a princesa Catarina de Bragança e Carlos II de Inglaterra. Nesse ano é assinado o segundo Tratado de paz de Haia com os holandeses: Portugal aceitou as perdas na Ásia, comprometendo-se a pagar oito milhões de Florins, equivalente a sessenta e três toneladas de ouro, como compensação pelo reconhecimento da soberania portuguesa do Nordeste brasileiro, ex-Nova Holanda. Este valor foi pago em prestações, ao longo de quarenta anos e sob a ameaça de invasão da Marinha de Guerra.