Em 336 a.C., Alexandre, o Grande, filho de Filipe II tornou-se rei da Macedônia e dois anos depois senhor de toda a Grécia. Durante o seu curto reinado de treze anos (entre 336 e 323 a.C.), Alexandre realizou a conquista de territórios mais rápida e espectacular da Antiguidade.

Procurando realizar o sonho do seu pai, Alexandre lança-se na conquista do Império Persa aqueménida de Dario III, que na época governava praticamente todo o Médio Oriente. Bastariam quatro anos e três batalhas (Granico, Issus e Gaugamela) para derrotar o soberano. Os três anos que se seguiram, até 327 a.C., foram dedicados à conquista das satrapias da Ásia Central; por volta de 325 a.C. Alexandre já se achava no Vale do Indo. Segundo o que se pensa, o macedônio pretendia ir até o Ganges, mas seus soldados recusaram-se a avançar mais, sendo Alexandre forçado a ordenar o regresso.

Alexandre associou as antigas classes indigentes do Império Aquemênida à estrutura de governo do seu império. Pretendia assim criar um grande estado multiétnico, onde a herança grega e macedônia coexistiria com a herança persa e asiática. A morte prematura do rei, aos trinta e três anos, deu por terminado este original projeto, na época criticado por macedônios e gregos.