Diz-se que é a partir de 1516 que se inicia, realmente, a colonização, com a ordem de D. Manuel I de distribuir, gratuitamente, machados e enxadas aos portugueses dispostos a povoar o Brasil. Em 1518, porém, os índios exterminariam a colônia em Porto Seguro, atacando a igreja e, em seguida, a feitoria.

Ataque de índios a uma povoação de colonos

Excetuando-se a expedição guarda-costas de Cristóvão Jacques, em 1516-1519, não houve praticamente atividade oficial da Coroa na América portuguesa. A primeira tentativa de governo se dará sob D. João III com a missão chefiada por Martim Afonso de Sousa. Dessa longa viagem há um documento fundamental, o "Diário da navegação", de Pero Lopes de Sousa, de 1530-1532 mas só publicado no século XIX. É peça chave para se entender a luta entre Portugal e Espanha pelo controle do estuário do Rio da Prata.

Alguns historiadores situam o início da colonização por volta de 1530, quando começou a cultura da cana-de-açúcar e a instalação de engenhos para a fabricação do açúcar. Mas a implantação deste esquema exigia atividades complementares, secundárias porém fundamentais para a produção açucareira: a pecuária e a agricultura de subsistência.

A cultura do açúcar incidiu primeiramente sobre o século da descoberta e sobre o início do século XVII, mas influenciou o Brasil durante quatro séculos. Até às grandes descobertas dos ibéricos, o açúcar era produto de farmácia, caro, ao alcance de poucos, presente oferecido em porções diminutas. Já no século XV Portugal o obtinha de canaviais plantados na Ilha da Madeira, Açores, São Tomé. Sua demanda pela Europa o foi fator que estimulou a ocupação da costa brasileira e a imediata criação de áreas produtoras, inicialmente situadas no Recôncavo baiano e na Zona da Mata pernambucana. As mudas vieram da Madeira com as primeiras expedições e se espalharam pelo litoral. Plantou-se cana de açúcar em todas as capitanias hereditárias.

Já as primeiras cabeças de gado vieram do arquipélago de Cabo Verde, em 1534, para a capitania de São Vicente. Em 1550 Tomé de Sousa mandou uma caravela a Cabo Verde trazer um novo carregamento, desta vez para Salvador. Da cidade, o gado começou a espalhar-se rumo a Pernambuco e para o nordeste e o norte, principalmente Maranhão e Piauí.