Ver artigo principal: Crise dos mísseis de Cuba

Cuba, a maior das ilhas caribenhas, sofreu uma revolução em 1959, que retirou o ditador pró-estadunidense Fulgêncio Batista do poder, e instaurou a ditadura de Fidel Castro a partir de 1959. A instauração de um regime socialista preocupou a Casa Branca que ainda em 1959 tentou depor o novo governo, apoiando membros ligados ao antigo regime e iniciando um embargo econômico à ilha. Com o bloqueio do comércio de petróleo e grãos, Cuba passa a adquirir esses produtos da URSS. O governo de Fidel Castro, inicialmente composto por uma frente de grupos nacionalistas, populistas e de esquerda, que variava de social-democratas aos de inspiração marxista-lenista, rapidamente se tornaria polarizaria em torno dos líderes mais pró-URSS. Em 1961, a CIA chegou a organizar o desembarque de grupos de oposição armados que deporiam Fidel Castro na operação conhecida como o Desembarque na Baía de Porcos, que foi um fracasso completo. Diante desta situação o novo regime cubano se aproxima rapidamente da URSS, que oferece proteção militar.

Em 1962, a União Soviética foi flagrada construindo 40 silos nucleares em Cuba. Segundo Khrushchev, a medida era puramente defensiva, para evitar que os Estados Unidos tentassem nova investida contra os cubanos. Por outro lado, no plano estratégico global, isto representava uma resposta à instalação de mísseis Júpiter II pelos estadunidenses na cidade de Esmirna, Turquia, que poderiam ser usadas para bombardear todas as grandes cidades da União Soviética.

Local de lançamento de mísseis em Cuba, dia 1 de Novembro de 1962.

Rapidamente, o presidente Kennedy tomou medidas contrárias, como a ordenação de quarentena à ilha de Cuba, posicionando navios militares no mar do Caribe e fechando os contatos marítimos entre a União Soviética e Cuba. Vários pontos foram levantados a respeito deste bloqueio naval: os soviéticos disseram que não entendiam porque Kennedy havia tomado essa medida, já que vários mísseis estadunidenses estavam instalados em territórios dos países da OTAN contra os soviéticos, em distncias equivalentes àquela entre Cuba e os EUA; Fidel Castro revelou que não havia nada de ilegal em instalar mísseis soviéticos em seu território^{[carece de fontes?]}; e o primeiro-ministro britnico Harold Macmillan disse não ter entendido por que não foi sequer ventilada a hipótese de acordo diplomático^{[carece de fontes?]}.

Em 23 e 24 de Outubro, Khrushchov teria enviado uma carta a Kennedy^{[carece de fontes?]}, informando suas intenções pacíficas. Em 26 de Outubro disse que retiraria seus mísseis de Cuba se Washington se comprometesse a não invadir Cuba^{[carece de fontes?]}. No dia seguinte, pediu também a retirada dos balísticos Júpiter da Turquia. Mesmo assim, dois aviões espiões estadunidenses U-2 foram abatidos em Cuba e na Sibéria em 27 de Outubro, o ápice da crise. Neste mesmo dia, os navios mercantes soviéticos haviam chegado ao Caribe e tentariam passar pelo bloqueio. Em 28 de Outubro, Kennedy foi obrigado a ceder os pedidos, e concordou em retirar os mísseis da Turquia e não atacar Cuba. Assim, Nikita Khrushchov retirou os mísseis nucleares soviéticos da ilha.

Apesar de o acordo ter sido negativo para os dois lados, o grande derrotado foi o líder soviético, que foi visto como um fraco que não soube manter sua posição frente aos estadunidenses. Sobre isso, disse o Secretário de Estado Dean Rusk: "Nós estivemos cara a cara, mas eles piscaram"^{[carece de fontes?]}. Dois anos depois, Khrushchov não aguentou a pressão e saiu do governo. Kennedy também foi mal-visto pelos comandantes militares dos Estados Unidos. O general Curtis LeMay disse a Kennedy que este episódio foi "a maior derrota da história estadunidense"^{[carece de fontes?]}, e pediu para que os Estados Unidos invadissem imediatamente Cuba^{[carece de fontes?]}.