História
Durante o que muitos arqueólogos chamam de período formativo, as sociedades indígenas amazônicas estiveram profundamente envolvidas na emergência dos sistemas agrários das terras altas da América do Sul, e possivelmetne contribuíram diretamente para o panorama sócio-religioso que constituiu as civilizações andinas
Em 1500 o explorador espanhol Vicente Yáñez Pinzón e a tripulação liderada por ele foram os primeiros europeus a navegar no rio.[9] Pinzón chamou o rio de Río Santa María del Mar Dulce, o que posteriormente foi reduzido para Mar Dulce (literalmente "Mar Doce"), devido à quantidade de água doce impulsionada pela correnteza do rio para dentro do Oceano Atlntico. Por 350 anos após a descoberta do Amazonas pelos europeus, a parte portuguesa da bacia do rio permaneceu um cenário abandonado, servindo exclusivamente como fonte de alimentos obtidos através da coleta e da agricultura pelos povos indígenas que haviam sobrevivido à chegada das doenças trazidas pelos europeus. Existem inúmeras evidências de formações sociais complexas e em grande escala feitas na região por povos pré-colombianos, especialmente nas regiões interfluviais, e até mesmo de grandes povoados e cidades.[10] A cultura pré-colombiana da ilha de Marajó, por exemplo, pode ter até mesmo desenvolvido algum tipo de estratificação social, e contava com uma população de cerca de 100.000 indivíduos.[11] Os nativos da floresta pluvial amazônica podem ter utilizado a terra preta para tornar o terreno local adaptado à agricultura em grande escala necessária para o sustento de grandes populações e formações sociais complexas.
Um dos tenentes de Gonzalo Pizarro, Francisco de Orellana, partiu numa expedição em 1541 para explorar a região a leste de Quito, rumo ao interior do continente, em busca do El Dorado e do "País da "Canela".[12] Sua ordem era a de seguir o rio Coca e retornar quando atingisse sua foz. Após 170 quilômetros, o rio Coca se juntou ao rio Napo (num ponto conhecido atualmente como Puerto Francisco de Orellana), e seus homens ameaçaram entrar em motim se ele cumprisse as ordens e retornasse. Orellana então, em 26 de dezembro de 1541, tomou a decisão de alterar o propóstio da expedição, visando conquistar novas terras em nome do Rei da Espanha; seus 49 homens construíram uma embarcação maior, na qual poderiam navegar rio abaixo. Após uma jornada de 600 km pelo rio Napo, sob a ameaça constante dos omáguas, chegaram a outra confluência, num local próximo à atual Iquitos, e então seguiram já pelo rio Amazonas por mais 1200 km até a sua confluência com o rio Negro (próximo da Manaus atual), que alcançaram no dia 3 de junho de 1532. Esta área era dominada por uma tribo nativa local, descritos como icamiabas, que os exploradores imaginaram serem ferozes mulheres guerreiras; Orellana posteriormente narraria a vitória das beligerantes "mulheres" icamiabas sobre os invasores espanhóis a Carlos V, Sacro-Imperador Romano que, recordando-se das amazonas da mitologia grega, batizou o rio de Amazonas - nome pelo qual ele ainda é conhecido em espanhol e português. Na época, no entanto, o rio foi designado pelos membros da expedição como Grande Río ("Grande Rio"), Mar Dulce e Río de la Canela ("Rio da Canela"). Orellana alegou ter encontrado em suas margens grandes caneleiras (Cinnamomum verum), árvores das quais se obtem a canela, uma das especiarias mais importantes e desejadas na Europa da época. A árvore, no entanto, não é nativa da América do Sul e só podia ser encontrada, à época, no Oriente; outras plantas semelhantes, no entanto, como as da família Lauraceae, são nativas da região, e Orellana poderia estar se referindo a elas. A expedição seguiu por mais 1200 km até a foz do Amazonas, alcançada em 24 de agosto de 1542, demonstrando a navigabilidade prática do Grande Rio - naquela que talvez tenha sido uma das viagens mais improvavelmente bem-sucedidas da história humana.
Em 1560 outro conquistador espanhol, Lope de Aguirre, navegou pela segunda vez toda a extensão do Amazonas.
Após participar na expedição de 1615 que fundou a cidade de Belém do Pará, entre 1636 e 1638, o explorador português Pedro Teixeira, com mais de mil homens realizou a primeira expedição que subiu o curso do rio Amazonas. Empregando cerca de 50 grandes canoas, partiu de Belém do Pará e alcançou Quito, no Equador. Fundou Franciscana na confluência do rio Napo com o Aguarico, no alto sertão, para delimitar as terras de Portugal e Espanha, segundo o Tratado de Tordesilhas. A viagem foi registrada pelo jesuíta Cristóbal de Acuña em obra editada em 1641.
De 1648 a 1652 o bandeirante Antônio Raposo Tavares liderou uma das mais longas expedições até São Paulo a partir da foz do Amazonas, investigando diversos dos seus afluentes, incluindo o rio Negro, e cobrindo uma distncia de mais de 10.000 quilômetros.