Las relaciones transcurrieron durante trece años, desde el año 42 hasta el 30 a.C. en que se suicida Antonio. Aceptan, sin exageración, el calificativo de tempestuosas, alternando largos periodos de total entrega con otros de separación física. Ambos enamorados nunca abandonaron del todo sus respectivas responsabilidades políticas. En este sentido, la situación era muy desigual; el romano contaba con un poderoso ejército, pero, además de mantener la hegemonía en Oriente, tenia que atender al flanco interior; por el contrario, la egipcia, sin huestes que poder enfrentar a las legiones de uno u otro triunviro, para mantener su corona solo tenia las armas de la astucia y seducción personal.

Estando Marco Antonio en Tarso, importante ciudad de Cilicia, en Asia Menor, convocó a Cleopatra para un encuentro personal. Ella, que ya no contaba con validos en Roma, para deslumbrar al nuevo poder, preparó le reunión con todo lujo de detalles: arribó a la cita en un majestuoso barco escoltado por una solemne flotilla ataviada con todo lujo. El extraordinario atractivo de la reina impresionó a Antonio quien, ganado por su personalidad y encanto, le concedió algunas de sus peticiones: parece que entre ellas eliminar a su propia hermana Arsinoe. Ambos eran conscientes de que su alianza podía ser de mutuo beneficio: Cleopatra deseaba hacer de Alejandría una nueva Roma y Marco Antonio necesitaba contar con Egipto para controlar el Imperio Romano. Se despidieron concertando una nueva entrevista. La cita tuvo lugar en el invierno del año 41 a.C. El romano pasó toda la estación olvidando sus responsabilidades, malgastando el tiempo en todo tipo de derroches y ociosidades. Mientras, en Roma, Octavio sentaba las bases para la inminente pugna contra Marco Antonio, desacreditándolo ante el Senado y acusándolo de dedicarse a pasar los días de bacanal en bacanal con su "furcia "egipcia.

En la primavera del año 40 a.C. y muy a su pesar, Antonio hubo de abandonar Alejandría y embarcarse hacia Tiro, desde donde sofocó una nueva revuelta parta. Luego marchó a Éfeso y desde allí a Atenas, donde se encontró con su esposa Fulvia, dispuesta a no perdonar su abandono y entrega a Cleopatra. Reunidas naves y tropas, Marco Antonio fue a Italia para enfrentarse contra Octavio. Pero, en lugar de combatir, los rivales optan por negociar, consolidando las zonas de influencia del triunvirato en vigor legal. Aprovechando que Antonio había enviudado de Fulvia, el acuerdo es sellado mediante el matrimonio con Octavia, la hermana de su rival. Por aquel entonces -otoño del 40 a.C.- Cleopatra daba a luz los gemelos Alejandro Helios y Cleopatra Selene, hijos de su compañero romano.

Los tres años siguientes, suministran escasa información sobre Cleopatra, con supuesto enfado por la boda de Marco Antonio. Éste, atiende en Roma sus obligaciones: prepara una campaña para rechazar a los partos y reorganiza algunos territorios como Judea. En el año 36 a.C. parte a la guerra de Oriente, que en los primeros combates se muestra desfavorable a las legiones. No es de extrañar que, desalentado, decide reposar en compañía de Cleopatra, con la que se reúne en Antioquia, pasan luego a Alejandría donde se casan. La derrota, seguida del aparente abandono del teatro de operaciones; la boda pública, en realidad bigamia pues ya estaba casado con una romana; el cambio de aspecto y costumbres, cada vez más orientales, son pretextos que aprovecha con éxito Octavio para ahondar el descrédito de su rival. Nace un tercer hijo y Cleopatra es acusada de embrujar a Antonio, quien termina siendo declarado “enemigo de la República”

Mientras, la situación en la frontera parta sigue deteriorándose. En el 34 a.C., se hace imprescindible una nueva intervención militar; esta vez la fortuna sonríe a Marco Antonio, quien, en lugar de ir a explotarla a Roma, retorna a los brazos de Cleopatra, quien organiza en su honor un ostentoso simulacro del “triunfo” (desfile de entrada en Roma del general vencedor, que era aclamado por el pueblo) romano. La pareja continúa su fastuosa vida oriental, ajenos al entorno, cada vez más hostil.

Un dicho popular afirma “el diablo, cuando quiere perder a alguien, primero lo envanece”. Esta es la única explicación a que, con su demostrada sabiduría y experiencia, cometiesen el error que Roma jamás podía tolerar: reparten el territorio bajo su control entre Cleopatra, Cesarión - el hijo de César- y los hijos que había tenido con Cleopatra, entre ellos, Ptolomeo Filadelfo, de tan sólo 2 años. La guerra es inevitable, una guerra “a la romana”, esto es: total sometimiento del enemigo, cuando no, su exterminio.

Tras algunas escaramuzas, el ejército combinado de Cleopatra y Antonio es bloqueado en Actium (Grecia). Para romper el cerco, deciden plantear una batalla naval, que se adivina decisiva. El 2 de Septiembre del 31 a.C. tiene lugar el enfrentamiento de la flota combinada, mandada por el propio Antonio y con la presencia de Cleopatra, contra la romana comandada por el prestigioso almirante Agripa. En pleno fragor del combate, por razones aún no aclaradas, Cleopatra ordena a los 60 barcos de la flota egipcia que sigan a su bajel abandonando la lucha. Al ver esta maniobra, Antonio, desentendiéndose de la batalla, ordena a su trirreme dar alcance a la reina fugitiva. La derrota fue total, perdiendo más de la mitad de las naves y la defección de gran parte de las legiones acuarteladas en tierra. Cuentan las crónicas que el general pasó “tres días, sentado en la proa, sin moverse y con la cabeza entre los brazos”.

Cleopatra puso rumbo a Alejandría. Ante el temor de que sus súbditos reaccionasen a la derrota de manera negativa, la reina no dudó en engalanar las naves al arribar al puerto, convirtiendo así el estrepitoso fracaso en una fingida victoria. Por su parte, Marco Antonio, marchó a Cirenaica, donde había dejado tropas acantonadas, con las que pretendía hacer frente a la previsible ofensiva final de su rival, pero le retiraron su fidelidad, pasando de bando en masa. Abandonado, regresa a Alejandría, donde se sume en una profunda depresión. Entonces recibe la falsa noticia de la muerte de Cleopatra; desesperado, se clavó su propia espada. No murió de inmediato, sus sirvientes le trasladaron al mausoleo donde ella se había encerrado. Allí expira, en los brazos de su amada.

Tras sepultar a Antonio, Cleopatra decide morir. Las heridas que se hizo en el pecho, llorando ante el cuerpo del amante moribundo, se habían infectado. La fiebre y la privación voluntara de alimentos la estaban consumiendo. Octavio - quien no podía consentir que la reina muriera, tenía que desfilar en su “triunfo”- la amenazó con la muerte de sus hijos si persistía en su actitud, Cleopatra cedió y volvió a alimentarse. Octavio quiso asegurarse del cambio de actitud y la visitó en persona. La entrevista ha inspirado la leyenda más conocida sobre la reina del Nilo; intenta repetir la maniobra que tanto éxito había tenido en el pasado: seducir a Octavio. Pero el victorioso general no se dejó impresionar por la reina, al parecer concentra su rechazo en la nariz, demasiado grande a su gusto:

“Si la nariz de Cleopatra hubiese sido más corta, la historia del mundo habría cambiado”

Vuelta al mausoleo, los espías le informan que marcharía, junto a sus hijos, hacia Roma dentro de tres días. Era el fin, negándose a la humillación de caminar prisionera en el “triunfo” de Octavio, elige la única salida posible: Se hizo bañar, maquillar y vestir como reina por sus dos fieles servidoras. A continuación envió una carta a Octavio en la que pedía que su cuerpo fuese sepultado junto al de Antonio. Cuando Octavio abrió la carta, sospechó que la reina iba a quitarse la vida. Con urgencia, envió emisarios para evitarlo, pero ya era demasiado tarde. Los esbirros abrieron las puertas y... vieron ya a Cleopatra muerta en un lecho de oro, regiamente adornada.

Encontraron dos tenues punzadas en un brazo de la fallecida reina, lo que hizo pensar que se había dejado morder por un áspid. Alguien dijo que un campesino había traído una cesta llena de higos en la que se ocultaba el reptil.

Era el 12 de agosto del año 30 a. de C. La reina había vivido 39 intensos años.