AVANCE EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR. - EL REFUGIO DE ROXANA TANA

Avances en el tratamiento de el dolor; Modulación genética del tratamiento farmacológico del dolor

El fenotipo de la respuesta al dolor y a los analgésicos involucra al resultado de distintos factores nociceptivos, farmacocinéticos y farmacodinámicos que responden a variantes genéticas.
La variabilidad individual del dolor es en alto grado controlada genéticamente, como lo indican ciertas variaciones genotípicas asociadas con el riesgo de desarrollar patologías dolorosas, y las que modulan la severidad del dolor afectando la expresión o función de componentes del sistema sensorial nociceptivo. Además, existen diferencias en la eficacia, farmacocinética y farmacodinámica de los analgésicos. La identificación de polimorfismos genéticos funcionales que modulan la respuesta a los estímulos nociceptivos o a la terapia analgésica podría explicar las diferencias en la respuesta a las drogas y optimizar la eficacia en terapias personalizadas.La migraña está entre las patologías dolorosas que primero se asoció con la genética. El polimorfismo en el gen del receptor de la IL-1 se ha asociado a mayor riesgo de padecer dolor lumbar. Los principales haplotipos del gen del adrenoreceptor β2 define el riesgo de desarrollar un trastorno de dolor músculo-esquelético. Estas asociaciones, sin embargo, se relacionan con el riesgo de aparición, pero no con la farmacoterapia del dolor. Algunas variaciones genéticas controlan el dolor en la población, aunque sólo modifican el fenotipo doloroso en un grado muy leve, y se ha sugerido que algunos polimorfismos en el receptor opioide μ confieren protección frente al dolor, aunque hay datos contradictorios.
Modulación genética de los efectos de las drogas analgésicasLos grupos principales de analgésicos clásicos comprenden a los opioides, a los analgésicos antipiréticos no opioides, que incluyen a los inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa (COX) y a los inhibidores selectivos de la COX-2. Los efectos de estas drogas se basan en la disponibilidad local en su sitio de acción. Los analgésicos están sujetos a depuración metabólica por acción de varias enzimas: si el compuesto administrado es el principio activo, la disminución del metabolismo llevará a un aumento de sus efectos, por la eliminación sistémica más lenta; lo opuesto sucederá si se administra una prodroga, que son sustancias que precisan ser activadas para producir un efecto clínico. La actividad de la isoenzima 2D6 del citocromo P450 (CYP) tiene efectos sobre diferentes fármacos: la codeína (prodroga) es transformada en varios metabolitos, un 6% es convertida en morfina o sus glucurónidos. La CYP2D6 es altamente polimórfica genéticamente, por tanto los efectos de la codeína están bajo control farmacogenético. Entre las variaciones individuales se encuentran la ausencia de actividad de la CYP2D6, la disminución o su fuerte aumento. La disminución de los efectos de la codeína por inactividad de la enzima suceden en 7-11% en personas de raza blanca, y el aumento se observa en hasta 7% de la misma población. La enzima UDP-glucuronil transferasa (UGT) 2B7 para la cual se han descrito un par de polimorfismos, media la metabolización de varios fármacos, como la morfina, codeína, buprenorfina y otros analgésicos. La morfina es transformada a morfina-3-glucurónido (70%) y en menor grado a morfina-6-glucurónido (10%), ambos metabolitos activos con efectos opuestos: antianalgesia y excitación y efectos opiodeos típicos, respectivamente. Los polimorfismos de UGT2B7 se han asociado con proporciones alteradas de las concentraciones plasmáticas de los opioides y sus metabolitos.La glucoproteina-P (P-gp), codificada por el gen ABCB1 y localizada principalmente en órganos con funciones excretoras, como hígado, riñón y tubo digestivo, se expresa también en la barrera hematoencefálica donde actúa como transportador extractor. Un impedimento funcional del transporte de drogas mediado por P-gp debería provocar aumento en la biodisponibilidad de drogas administradas por vía oral, disminución de la depuración renal y aumento de las concentraciones cerebrales de sus sustratos. Se ha documentado disminución en los requerimientos de opioides y aumento en la susceptibilidad al fentanilo en variantes polimórficas del gen ABCB1.
Farmacodinamia La disminución de los efectos de los analgésicos pueden deberse a interferencias farmacodinámicas, como insuficiente unión al receptor, activación o señalización, o a la disminución de la expresión del objetivo de la droga, como los receptores opioides o las ciclooxigenasas. Se ha visto que los factores genéticos actúan sobre algunos de estos mecanismos. El receptor opioide μ es el blanco de los analgésicos opioides más relevante clínicamente; las mutaciones que afectan al tercer bucle intracelular de este receptor producen disminución en el acoplamiento con la proteína G, en la señalización del receptor y en la sensibilización, llevando casi a la ineficacia de los opioides en los pacientes portadores de estos polimorfismos. Otras mutaciones en el gen OPRM1, que afectan la expresión o señalamiento del receptor, se traducen en la disminución de los efectos clínicos de los opioides, con la consecuencia de mayores requerimientos para producir analgesia. Los polimorfismos en el gen de la prostaglandina-endoperóxido-sintetasa 2 pueden modular la inflamación y su respuesta al tratamiento con inhibidores de las ciclooxigenasas, especialmente los inhibidores de la COX-2. Las diferencias genéticas explican una proporción de la variabilidad en la sensibilidad al dolor y su respuesta al tratamiento analgésico. Las diferencias étnicas en la frecuencia de las variantes genéticas determinan la importancia relativa de una modulación genética particular. También las alteraciones funcionales pueden tener un papel importante, cuando carecen de capacidad compensadora, como sucede en los extremos de la vida, cuando los sistemas no están plenamente desarrollados (en neonatos y niños) o cuando su funcionalidad empieza a menguar. Además, el fenotipo puede ser influido por factores adicionales, como enfermedades, factores ambientales y el uso simultáneo de medicaciones.
Conclusiones y perspectivasLas diferencias genéticas son responsables de una proporción de la variabilidad en la sensibilidad al dolor y a la respuesta al tratamiento analgésico. En algunos casos, como sucede con la codeína o la administración posoperatoria de morfina, la genética ya puede predecir respuestas individuales. La analgesia guiada por los conocimientos genéticos puede ser una opción de tratamiento para grupos de pacientes bien definidos.
Jörn Lötsch y col.Genetic modulation of the pharmacological treatment of painPharmacol Ther 124; 168-184; 2009