Nació en Vicuña (Chile) el 7 de abril de 1889, con el nombre de Lucila de María del Perpetuo Socorro Godoy Alcayaga. Era hija de la modista Petronila Alcayaga, y del preceptor Juan Gerónimo Godoy, quien abandonó a su familia cuando su hija tenía apenas tres años.

Lucila mostró gran vocación por la docencia. En 1904 obtuvo el cargo de profesora ayudante de la Escuela de la Compañía Baja. En 1908 se desempeñó como maestra en la ciudad de Cantera, y luego, en los Cerillos. En 1910 logró el título de Profesora de Primaria, otorgado por el Instituto Pedagógico de la Universidad de Chile.
Visitó México en el rol de educadora, y cooperó en la reforma educacional con José Vasconcelos. Estudió, en sus viajes a Estados Unidos y Europa, las escuelas y métodos educativos de esos lugares.

Entre 1933 y 1953 fue Cónsul de su país en varias ciudades, como por ejemplo, Madrid, Lisboa y Los Ángeles.

Su poesía puede calificarse como modernista, siendo mística, emotiva y centrada en temas cotidianos. Fue traducida a varios idiomas, y muchos escritores latinoamericanos, como Pablo Neruda y Octavio Paz, sintieron su influencia.

Se destacan entre sus obras: "Sonetos a la muerte" (1914), "Desolación" (1922), "Lecturas para mujeres" (1923), "Ternura" (1924), "Nubes blancas y Breve descripción de Chile" (1934). Dedicado a su madre, que había fallecido en 1929, escribió "Tala", en 1938. Le siguen "Antología" (1941), "Lagar", obra que escribe en 1954, inspirada en muchos poemas por los horrores de Segunda Guerra Mundial, "Recados contando a Chile" (1957), y "Poema de Chile" (1967), editado luego de su muerte.

El 12 de diciembre de 1914, recibió el Primer Premio en el Concurso Nacional de Literatura "Juegos Florales" en Santiago, por "Sonetos de la Muerte", que tratan del suicidio de Rogelio Ureta, de quien estaba profundamente enamorada. Fue en este concurso donde comenzó a utilizar el seudónimo de Gabriela Mistral, en homenaje a los poetas Gabriele D’Annunzio y Frédéric Mistral.

El 10 de diciembre de 1945 se convirtió en la primera latinoamericana en recibir el Primer Premio Nobel de Literatura, de manos del Rey Gustavo V, de Suecia.

El Doctorado Honoris Causa del Mills Collage of Oakland, California, le fue concedido en 1947, y en 1951, recibió el Premio Nacional de Literatura.

El cáncer puso fin a su vida, el 10 de enero de 1957, en Nueva York.