Figlia di Giuseppina Lombardini e di Giacinto "Giaci" Mondaini, pittore e umorista della rivista satirica Il Bertoldo, all'età di sei mesi diventa già famosissima grazie al padre che la lancia come piccola modella per una campagna contro la tubercolosi; tale successo la porta all'età di due anni ad essere nuovamente protagonista della campagna antitubercolare comparendo su francobolli e manifesti murali.Verso la metà degli anni Quaranta, dovendo aiutare la famiglia in difficoltà economiche, Sandra comincia a lavorare come modella per il settimanale femminile Mani di fata.Debutta nel 1949 nella commedia Ghe pensi mi di Marcello Marchesi al Teatro Olimpia di Milano, accanto a Tino Scotti e Franca Rame. Nel 1953 inizia la carriera come attrice cinematografica e nel 1955 entra nella compagnia di rivista di Erminio Macario come soubrette. Nel 1954 Sergio Pugliese la chiama a far parte della compagnia di rivista della televisione di Stato con Febo Conti, Pietro De Vico, Elio Pandolfi, Giulio Marchetti, Erica Sandri ed Antonella Steni. Nel giorno del battesimo della televisione italiana, Sandra è già presente con il programma Settenote, accanto a Virgilio Riento. Notevole successo lo ottiene anche nel programma televisivo Fortunatissimo al fianco di Mike Bongiorno, interpretando i personaggi di Cutolina e Pinuccia. Recitando in una trilogia di riviste di Amendola e Maccari, L'uomo si conquista la domenica (1956), E tu biondina... (1956) e Non sparate alla cicogna (1957), Sandra ottiene un successo straordinario e dimostra grande versatilità e spiccato senso dell'umorismo. Inoltre, afferma una nuova immagine di soubrette che sia soprattutto attrice brillante e che ribalti le convenzioni del lusso e del fascino alla francese della prima donna. Nel 1955 appare ancora sul piccolo schermo nell'adattamento televisivo del musical No, no, Nanette!, Nel 1957 recita nel film Susanna tutta panna con Marisa Allasio e Bice Valori e in Tè per due con Ornella D'Arrigo. Nel 1958 conosce Raimondo Vianello, il quale quattro anni dopo diventerà suo marito, nonché inseparabile compagno di vita e di lavoro; con Raimondo comincia subito a lavorare in teatro, in Sayonara Butterfly, parodia dell'opera di Puccini. Nel 1960 per il cinema gira Le olimpiadi dei mariti con Raimondo Vianello ed Ernesto Calindri e Caccia al marito raggiungendo una straordinaria notorietà; in teatro debutta invece nella commedia musicale di Garinei e Giovannini Un mandarino per Teo affiancando Walter Chiari, Ave Ninchi, Riccardo Billi e Carlo Delle Piane, ottenendo grande successo sia di critica che di pubblico. Il primo grande successo televisivo arriva con la conduzione di Canzonissima 1961, in cui Paolo Poli e la Mondaini interpretano i "bambini terribili" Filiberto e Arabella in sketch indimenticabili. Sandra conquista con la sua professionalità e simpatia un posto di rilievo nei cuori degli italiani. Nello stesso anno gira il film per la TV Ferragosto in bikini e per il cinema i film La ragazza sotto il lenzuolo, e molti altri. Nel 1962 viene chiamata a condurre nuovamente Canzonissima affiancata da Tino Buazzelli. Nel 1963 l'umorista Marcello Marchesi, al suo esordio televisivo con Il signore di mezza età, sceglie Sandra Mondaini come interprete di Crudelia Delor, caricatura che si ispira al personaggio di Crudelia Demon della disneyana Carica dei 101; con Lina Volonghi e Marcello Marchesi, ironizzavano sul piccolo schermo, sul boom economico, sui vizi degli italiani, e sull’età che avanzava. Sempre nel 1963 compare al fianco di Raimondo Vianello, che aveva sposato un anno prima, nel varietà Il giocondo, al quale faranno seguito numerose altre trasmissioni in cui li vediamo lavorare insieme. Nel 1964 partecipa a La trottola affiancando Corrado con il quale recita i primi sketch matrimoniali.Nel 1965 è protagonista di programmi televisivi come La trottola e Studio uno; inoltre recita nei film Questo pazzo, pazzo mondo della canzone e Spiaggia libera.  Nel 1966 è attrice nei film Mi vedrai tornare e Veneri in collegio;affianca inoltre Renato Rascel, Antonella Steni e Alberto Lupo. Sempre nel 1967 partecipa alla conduzione della trasmissione I tappabuchi con Raimondo Vianello e Corrado; l'anno seguente è di nuovo in tv con il programma Su e giù in cui lavora ancora con il marito e Corrado. Alla fine degli anni Sessanta, diretta dal regista Vito Molinari, partecipa all'operetta La principessa della Czarda accanto ad Elio Pandolfi. Inoltre in questi anni è più volte impegnata nella conduzione del programma radiofonico Gran Varietà alternandosi con Raffaella Carrà, Walter Chiari, Paolo Villaggio e Gino Bramieri. Poi con Raimondo Vianello riscuote ancora grandissimo successo in televisione con numerosi spettacoli. Sia da sola che in coppia con Raimondo Vianello, la Mondaini è stata testimonial pubblicitaria di decine di prodotti negli sketch di Carosello. Tra i prodotti reclamizzati ricordiamo la crema Venus Bertelli, il brandy Stock 84, i materassi Permaflex, la camomilla Montania.Nel 1982, sempre insieme al marito, è tra i primissimi artisti di grande popolarità a lasciare la RAI per approdare sul neonato network televisivo privato della Fininvest. Nel 1982 e nel 1984 è autrice e presentatrice della trasmissione tv Il circo di Sbirulino a cui partecipa anche Tonino Micheluzzi e dove Sandra è protagonista assoluta con il suo Sbirulino.A dieci anni dalla nascita della televisione commerciale, nel 1990 la coppia Vianello Mondaini viene chiamata a condurre una puntata del varietà Buon compleanno Canale 5 .Dal 1988 al 2007 Sandra e Raimondo sono i protagonisti di Casa Vianello, la sit-com più famosa e longeva prodotta dalla televisione italiana: vengono infatti realizzate 16 serie per un totale di 343 episodi mantenendo negli anni l'impianto classico del programma, che ne ha reso il grande e costante successo. A giugno 2008, Sandra e Raimondo tornano sul set e sono i protagonisti del film tv Crociera Vianello, in onda sabato 13 dicembre 2008 in prima serata su Canale 5; nel cast anche Tosca D'Aquino, Massimo Wertmuller, Fabio Fulco e Sabina Began. Il 10 dicembre 2008, durante la conferenza stampa di presentazione del suo ultimo lavoro televisivo, Crociera Vianello, ha annunciato commossa la sua decisione di lasciare il mondo dello spettacolo a causa delle sue sempre più precarie condizioni di salute che non le consentono di stare in piedi con facilità e la costringono su una sedia a rotelle. Peggiorano le sue condizionei a causa della morte del caro marito. Il 15 aprile 2010 muore all'età di 87 anni il marito Raimondo Vianello.