Con el advenimiento de la Segunda República (1931), Clara Campoamor obtuvo un escaño de diputada por Madrid en las listas del Partido Radical. Formó parte de la Comisión constitucional, destacando en la discusión que condujo a aprobar el artículo 36, que reconocía por vez primera el derecho de voto a las mujeres.
Los gobiernos de la República le confiaron otros cargos de responsabilidad, como la vicepresidencia de la Comisión de Trabajo, la dirección general de Beneficencia, la participación en la comisión que preparó la reforma del Código Civil o la presencia en la delegación española ante la Sociedad de Naciones. También fundó una organización llamada Unión Republicana Femenina.
No consiguió renovar su acta de diputada en las elecciones de 1933. Y abandonó España en 1938, ante la inminente victoria del alzamiento de los militares reaccionarios; el subsiguiente régimen de Franco no le permitió regresar al país, de manera que permaneció exiliada, primero en Argentina, y, desde 1955 hasta su muerte, en Suiza.
Clara Campoamor fue una gran valedora de la igualdad de derechos de la mujer, en cuya defensa publicó numerosos escritos (como El derecho femenino en España de 1936, o La situación jurídica de la mujer española, en 1938).