Francesco Nuti inizia la propria carriera artistica quando è ancora studente, esibendosi come attore dilettante con monologhi che egli stesso scrive, continuando anche dopo essere stato assunto come operaio in un'industria tessile di Prato.Sul finire degli anni settanta entra a far parte del gruppo cabarettistico dei Giancattivi, già formato da Alessandro Benvenuti e Athina Cenci. In quegli anni il trio partecipa a trasmissioni televisive di successo. Compie il suo esordio cinematografico nel 1981, con il film Ad ovest di Paperino che ripropone parte del repertorio del gruppo. Nel 1982 Nuti abbandona il trio e inizia la carriera solista con alcuni film diretti da Maurizio Ponzi: Madonna che silenzio c'è stasera (1982), Io, Chiara e lo scuro (1983) e altri che gli danno una certa notorietà, in particolare e si aggiudica il David di Donatello ed il Nastro d'Argento come migliore attore protagonista. In seguito Nuti passa anche dietro alla macchina da presa e con il suo primo film, Casablanca, Casablanca (1985) – ideale seguito di Io Chiara e lo scuro – vince il premio come miglior regista esordiente al Festival Internazionale del Cinema di San Sebastián e il secondo David di Donatello come miglior attore.^[ Realizza successivamente altre pellicole di successo: Tutta colpa del Paradiso (1985), Stregati (1986), Caruso Pascoski di padre polacco (1988), Willy Signori e vengo da lontano (1990), Donne con le gonne (1991). Nello stesso periodo si dedica anche alla musica. Nel 1988 partecipa al Festival di Sanremo con la canzone Sarà per te – in seguito incisa anche da Mina.  In seguito torna a fare film come: Il signor Quindicipalle (1998), Io amo Andrea (2000) e Caruso, zero in condotta (2001) non paragonabili a quelli della seconda metà degli anni ottanta. Il declino commerciale diventa presto anche declino personale: negli anni successivi, infatti, Nuti comincia a soffrire di depressione, tenta il suicidio . Alla vigilia del ritorno sul set per girare il film da tempo annunciato, Olga e i fratellastri Billi, con Sabrina Ferilli e Isabella Ferrari, il 2 settembre 2006 Nuti entra in coma a causa di un ematoma cranico dovuto ad un incidente domestico e viene ricoverato e operato d'urgenza alla testa presso il Policlinico Umberto I di Roma. Il 24 novembre dello stesso anno esce dal coma e viene trasferito nell'ospedale Versilia di Lido di Camaiore, centro specializzato nella riabilitazione neuromotoria. Nel maggio 2007, alcune notizie di stampa affermano un miglioramento di Nuti e la possibilità che torni a camminare. Ai primi di giugno del 2008, l'ex compagna Annamaria Malipiero da cui ha avuto la figlia Ginevra nel 1999, comunica che l'attore è uscito dall'ospedale e continua la riabilitazione. Un documentario a lui dedicato dal titolo Francesco Nuti... e vengo da lontano viene presentato al Festival Internazionale del Film di Roma 2010. Il comunicato che annuncia il documentario contiene anche aggiornamenti sullo stato di salute del regista: costretto su una sedia a rotelle e muto dal giorno dell'incidente. Il 18 novembre 2010 l'attore e regista riappare in pubblico al cinema Eden di Prato per presentare il suo CD Le note di Cecco, realizzato con il fratello Giovanni e con Marco Baracchino. Il 29 novembre torna ad apparire in TV dopo quattro anni di assenza, ospite della trasmissione di Rai 2 I fatti vostri, dove appare ancora fortemente provato dalla conseguenze dell'incidente, incapace di parlare e con gravi problemi di mobilità: in una lettera afferma di voler tornare a fare cinema e di avere pronte due sceneggiature.