Nata a Louisville, Kentucky, da Joseph Dunn, un ispettore al servizio del governo e da Adelaide Henry, insegnante di canto e pianoforte, di loro la Dunne avrebbe scritto in seguito:

	« Nessun trionfo ottenuto sul palcoscenico o alla prima di un mio film ha mai eguagliato l'emozione dei viaggi in barca sul Mississippi con mio padre. »

All'età di soli undici anni perse il padre, nel 1909, e la madre, insieme ad Irene e al suo fratello minore Charles, si trasferirono nel paese natale materno, Madison, nell'Indiana. Durante questo periodo ricevette lezioni di piano e di canto dalla madre, e si esibì nei teatri locali e nei cori di chiesa fino a quando non si diplomò nel 1911. Fece il suo esordio cinematografico nel 1930 e già l'anno successivo per I pionieri del West ricevette la prima di cinque nomination al premio Oscar. Le altre sarebbero giunte in rapida successione per Theodora Goes Wild (1936), L'orribile verità (1937), Un grande amore (1939) e il melodrammatico Mamma ti ricordo (1948). Pochi anni dopo si ritirò dal cinema, rifiutando persino proposte prestigiose. Fervente attivista repubblicana ma anche sostenitrice di molte cause benefiche, fu nominata da Eisenhower delegato speciale alle Nazioni Unite per gli USA nel 1959. È morta a Los Angeles nel 1990. Aveva 91 anni.