La scoperta dell'acido acetilsalicilico è dovuta ad un chimico francese. La sintesi industriale è invece tuttora fonte di controversie, e vi è una polemica irrisolta tra i nomi di Felix Hoffmann e Arthur Eichengrün sulla paternità della procedura di sintesi della molecola registrata commercialmente dalla Bayer. Charles Frédéric Gerhardt aveva in ogni caso, già nel 1853, sintetizzato tale composto, e ne aveva registrato in Francia il brevetto. La reazione prevedeva l'impiego di salicilato di sodio, di origine vegetale, e cloruro di acetile, sintetico; nel 1859, Von Gilm sintetizzò l’acido acetilsalicilico con acido salicilico e cloruro di acetile, e nel 1869 vennero variamente ripetute entrambe le sintesi dimostrando l'identità del prodotto di reazione. Erodoto nelle Storie narrava che esisteva un popolo stranamente più resistente di altri alle comuni malattie; tale popolo usava mangiare le foglie di salice. Ippocrate, considerato il padre della medicina, descrisse nel V secolo a.C. una polvere amara estratta dalla corteccia del salice che era utile per alleviare il dolore ed abbassare la febbre. Un rimedio simile è citato anche dai sumeri, dagli antichi egizi e dagli assiri. Anche i nativi americani lo conoscevano e lo usavano per curare mal di testa, febbre, dolori muscolari, reumatismi e brividi. Nell'era moderna è stato il reverendo Edward Stone, nel 1757, a scoprire gli effetti benefici della corteccia di salice, da lui assaggiata, oltre al suo sapore amaro. Sei anni dopo, scrisse una famosa lettera alla Royal Society, nella quale giustificava in modo razionale l'utilizzo della sostanza contro le febbri. La sostanza attiva dell'estratto di corteccia del salice bianco, chiamato salicina, fu isolato in cristalli nel 1828 da Johann A. Buchner e in seguito da Henri Leroux, un farmacista francese, e da Raffaele Piria, un chimico calabrese emigrato a Parigi, che diede al composto il nome attuale. La salicina è abbastanza acida quando viene sciolta in acqua, per questo venne ribattezzata acido salicilico. Nel 1860 Hermann Kolbe e i suoi studenti dell'Università di Marburgo riuscirono a sintetizzare l'acido salicilico, immettendolo poi sul mercato (nel 1874) ad un prezzo dieci volte inferiore all'acido estratto dalla salicina, e già nel 1876 un gruppo di scienziati tedeschi, tra i quali Franz Stricker e Ludwig Riess, pubblicarono gli esiti delle loro terapie basate sulla somministrazione di sei grammi di salicilati al giorno. Secondo la storia maggiormente nota, nel 1897 Felix Hoffmann,  impiegato presso la Friedrich Bayer & Co. esterificò il gruppo fenolico (-OH) dell'acido salicilico con un gruppo acetile utilizzando anidride acetica, e formando l'acido acetil-salicilico, nonché acido acetico come sottoprodotto. Tale composto presentava gli stessi effetti terapeutici dell'acido salicilico, ma con minori effetti collaterali. Nacque così, il primo farmaco sintetico - una molecola nuova, non una copia di una molecola già esistente in natura - e la moderna industria farmaceutica. Il meccanismo di azione dell'aspirina fu conosciuto in dettaglio solamente nel 1970.