Nasce da Cornelius Coffin e Edwina Dakin Williams. La famiglia viveva con i nonni materni. Deriso dal padre perché non si confaceva alla tipologia standard del maschio dell'epoca, Thomas ebbe un rapporto di profondissimo affetto col nonno, che negli anni a venire portò con sé anche a Key West, l'isola della Florida dove aveva acquistato una casa. Tom aveva una sorella, Rose, e un fratello, Dakin. Tra il '29 e il '38, Williams frequentò vari college senza grande successo e lavorò presso l'International Shoe Company. Nel 1938 si laureò.  Negli anni '30 egli non ebbe mai difficoltà ad accettare la propria omosessualità, come si deduce dalle sue "Memorie" pubblicate nel 1975 e i suoi diari personali (Notebooks), pubblicati postumi nel 2007. Nel 1938 Williams si laurea all'University of Iowa e l'anno successivo, dopo aver vinto 1000 dollari della Fondazione Rockefeller per i suoi atti unici American Blues, cambia il nome di battesimo in Tennessee. Dal '39 al '44 vive per brevi periodi in vari luoghi degli Stati Uniti, tra i quali New York, New Orleans, Taos, New Mexico e Provincetown, che raccoglieva, nella cittadina di Cape Cod, una grande e libera comunità di artisti. Nel '43 firma un contratto di sei mesi con la Metro-Goldwyn Mayer per la stesura di una sceneggiatura. Williams non è tagliato per l'impiego, anche se per buona parte del Novecento, tanti grandi registi avrebbero fornito memorabili versioni cinematografiche dei suoi drammi.  La relazione di Williams col segretario, Frank Merlo, durò dal 1947 fino alla morte di Merlo nel 1963 e garantì a Williams la stabilità per un lungo periodo nel quale egli scrisse i suoi lavori più duraturi. La morte di Merlo sprofondò Williams in un periodo di acuta depressione che durò un decennio e che lo avvicinò all'alcolismo. Sebbene Lo zoo di vetro sia stato il suo primo grande successo, Williams scriveva per il teatro già da un decennio. Recentemente, anni dopo la morte dell'autore, sono stati recuperati alcuni inediti dell'epoca pre-Zoo. Tra questi ha suscitato grande interesse una storia ambientata in prigione, Not About Nightingales, del 1938 e rappresentata per la prima volta 60 anni più tardi con Vanessa Redgrave nel ruolo principale. Nel 1939 vince un premio della Fondazione Rockefeller per la sua raccolta di atti unici American Blues.  Due anni dopo viene portato in scena quello che sarà il suo successo maggiore e la sua opera più rappresentata nel resto del mondo, (Un tram che si chiama Desiderio).  Negli anni immediatamente successivi scrisse Estate e fumo, La rosa tatuata e Camino Real.  Ritroverà la sua potente e originale voce con La gatta sul tetto che scotta, del '55 e Improvvisamente l'estate scorsa, del '57. Sebbene nei decenni successivi ci fosse ancora molta curiosità nei confronti delle sue nuove opere, gli ultimi drammi di un certo successo furono La dolce ala della giovinezza e La notte dell'iguana. Il 9 giugno 1980 il Presidente degli Stati Uniti Jimmy Carter gli ha concesso la prestigiosa onorificenza: la Medaglia presidenziale della libertà, tre anni prima della sua morte avvenuta a New York nel 1983.