Trascorse la giovinezza nella sua città natale, per trasferirsi all'età di dodici anni a Brescia, dove il padre, funzionario di dogana, dovette stabilirsi. Gli anni dell'infanzia a Luino sono tuttavia quelli che hanno lasciato la traccia maggiore nella sensibilità del poeta e i luoghi del Lago Maggiore sono fra quelli da cui trarrà la sua ispirazione più alta. E' ricordato come il capostipite della corrente che si rifà alla Linea Lombarda  ha sempre considerato Brescia come la sua seconda patria: entro i tranquilli confini di questa città presero vita i suoi primi interessi letterari, sorti in seguito alla lettura di un grande poeta del Novecento: Ungaretti. Ma nel 1933 avviene per il futuro poeta un altro trasferimento, questa volta a Milano; mentre a Luino e a Brescia aveva frequentato il Ginnasio e il Liceo classico, nel capoluogo lombardo si iscrive all'Università di Lettere. Nel 1936 si laurea con una tesi su Guido Gozzano. A Milano Sereni stringe amicizia con alcuni compagni di studio che hanno i suoi stessi interessi letterari. Nel 1937, Sereni era entrato, con Dino Del Bo, Ernesto Treccani, Alberto Lattuada, a far parte della redazione di Corrente dopo aver collaborato alla rivista Letteratura e a Campo di Marte. La rivista interrompe la pubblicazione il 10 maggio 1940, per trasformarsi in casa editrice, e pubblicherà, nel 1941, la prima edizione di Frontiera e nell'anno seguente la ristampa che porta il titolo di Poesie e che comprende anche altri testi. Era intanto scoppiata la seconda guerra mondiale e la notizia del conflitto sorprende Sereni a Modena dove insegna italiano e latino in un liceo. Viene richiamato alle armi con il grado di ufficiale di fanteria e nell'autunno del 1941 è assegnato ad un reparto destinato all'Africa settentrionale: come egli stesso racconta, non arriverà mai a destinazione. Il 24 luglio del 1943 viene fatto prigioniero a Paceco, vicino Trapani, e trascorre due anni di prigionia in Algeria e nell'allora Marocco francese, facendo ritorno a casa soltanto a guerra terminata. Nel 1947 pubblica Diario di Algeria.  Nel 1954 viene pubblicata l'opera Una polvere d'anni a Milano, nel 1955 Non sanno d'esser morti e nel 1957 Frammenti di una sconfitta - Diario bolognese. Nel 1958 diventa direttore letterario presso la casa editrice Mondadori (presso la quale rimarrà fino al 1975) e dal 1962 al 1964 è direttore editoriale della rivista "Questo e altro". Nel 1962 erano intanto stati dati alle stampe Gli immediati dintorni e, nel 1965, Gli strumenti umani; nel 1969 è il primo direttore della collana "I Meridiani" di Mondadori; nel 1972 vince il premio dell'Accademia dei Lincei. Inizia a viaggiare: Barcellona, Praga, Olanda e Stati Uniti. Nel 1973 si reca in Egitto, nel 1974 in Messico, nel 1978 in Provenza. Il lavoro di traduttore di poesia gli farà ricevere, nel 1982, il Premio Bagutta. Nel medesimo anno Garzanti gli pubblica Stella variabile che gli farà vincere il Premio Viareggio per la poesia. Il 10 febbraio del 1983 muore improvvisamente in conseguenza di un aneurisma.