Jacqueline nacque in una famiglia dell'alta società newyorkese, come primogenita di John Vernou Bouvier III, un broker di borsa di origine francese, e di Janet Lee Bouvier. Jacqueline ebbe una sorella più giovane, Caroline Lee (nota come Lee Radziwill). I suoi genitori divorziarono nel 1940. Dal lato paterno, Jacqueline una stirpe di mercanti di origine francese, olandese, inglese che si era stabilita a New Amsterdam (il primo nome con il quale era nota New York) nel XVIII secolo. Dal lato materno aveva discendenze irlandesi. Jackie coltivò numerosi interessi quali la lettura, la poesia, la fotografia e la pittura. Frequentò la Miss Porter's School e poi il Vassar College, infine, la George Washington University, dove ottenne la laurea in belle arti nel 1951. Nel 1949 si recò a Parigi per un soggiorno di studio alla Sorbona. Come primo lavoro, il Washington Times-Herald le affidò una serie di inchieste fotografiche da realizzare intervistando personaggi noti nella capitale statunitense. Grazie a questo incarico divenne conosciuta negli ambienti politici di Washington, ed ebbe modo di incontrare il suo futuro marito John Fitzgerald Kennedy. Il 12 settembre 1953 Jacqueline sposò Kennedy, quando era senatore e astro nascente del Partito Democratico statunitense. Le nozze si svolsero a Newport  e fu tenuto un sontuoso ricevimento per 2000 invitati. La coppia ebbe quattro figli:

• Arabella Kennedy (nata morta, 1956)
• Caroline Bouvier Kennedy (n. 1957).
  John Fitzgerald Kennedy Jr. detto John-John, (1960-1999)
• Patrick Bouvier Kennedy (nato e morto a 2 giorni nell'agosto 1963)
   All'inizio della campagna per le elezioni presidenziali, Jacqueline cominciò ad affiancare costantemente suo marito attraverso tutti gli Stati Uniti. Il 21 novembre 1963 Jacqueline e John lasciarono la base aerea militare di Andrews. Il giorno successivo i due volarono all’aeroporto di Dallas. Un breve tragitto in auto doveva portarli al Trademart dove era previsto che il presidente tenesse un discorso. Jackie era seduta nella berlina presidenziale accanto a suo marito quando questi fu colpito e ferito mortalmente alla testa in Piazza Dealey. In seguito Jacqueline condusse un lutto di un anno, durante il quale non fece apparizioni pubbliche, acquistò un lussuoso appartamento nella Quinta Strada a New York per poter avere maggior riservatezza. Jacqueline fu molto vicina anche a suo cognato Robert nel corso della sua campagna presidenziale, dispensando consigli e comparendo in molte occasioni pubbliche, ma il 6 giugno 1968 anche Robert fu assassinato. A questo punto Jacqueline, temendo che tutti i Kennedy potessero essere in qualche modo "nel mirino", decise di lasciare gli Stati Uniti e, dopo soli quattro mesi, il 20 ottobre 1968, sposò l'armatore greco Aristotele Onassis (che già conosceva da anni, conoscenza che aveva dato adito a voci di una loro eventuale, mai ammessa e mai provata, precedente relazione), che per lei interruppe la lunga storia d'amore con la cantante lirica Maria Callas. Quando Onassis morì, il 15 marzo 1975, la vedova poteva essere titolare di una cospicua eredità, ma la legge greca imponeva un tetto alla somma che un cittadino straniero poteva ereditare, e la disputa apertasi fra lei e Christina finì col farle accettare una liquidazione definitiva di 26 milioni di dollari.Negli ultimi anni della sua vita Jacqueline visse a New York. Nel 1994 le fu diagnosticato un linfoma non-Hodgkin che la condusse alla morte il 19 maggio dello stesso anno, all'età di 64 anni, nel suo appartamento nella Fifth Avenue. Jacqueline Kennedy è sepolta a fianco del suo primo marito, John Fitzgerald Kennedy, nel Cimitero Nazionale della Contea di Arlington.