La sua attività artistica di attrice e cantante non fu mai disgiunta da quella di attivista politica.Il nonno Spyros Merkouris fu a lungo sindaco di Atene ed il padre membro del parlamento. Suo zio George S. Mercouris fu capo del Partito socialista nazionale greco. Come donna politica ricoprì la carica di ministro della Cultura del governo democratico greco. Era ancora adolescente quando il matrimonio dei suoi genitori finì, e lei andò a vivere con la madre.Il suo debutto nel cinema avvenne nel 1955 con il film Stella, cortigiana del Pireo, interpretazione che le valse la candidatura alla Palma d'oro al festival di Cannes. A Cannes Mercouri non conquistò l'ambito premio ma conobbe il regista Jules Dassin, che diventerà l'uomo della sua vita ma dal quale non avrà figli. Mercouri raggiunse la notorietà internazionale recitando nel 1960 nel film Mai di domenica, . L'interpretazione le fruttò una nomination dell'Academy Award. Altri suoi successi cinematografici sono stati poi Topkapi, Fedra e Chicago Chicago. Si ritirò dal cinema nel 1978. Il suo ultimo film, Un sogno di passione, Per il teatro, nel 1980 recitò nel ruolo della protagonista in una produzione greca di Sweet Bird of Youth . Nel 1987 la giuria del Premio Europa per il Teatro le assegnò un premio speciale della presidenza con la motivazione: "Per la devozione e l'impegno di un'artista che al più alto livello unisce la propria esperienza teatrale alla fede politica e all'ideale della cultura europea".Come cantante, Melina Mercouri debuttò nel 1949 interpretando un brano  intitolato Hartino to Fengaraki .Il brano venne registrato per la prima volta su disco dieci anni dopo, nel 1960, da Nana Mouskouri. Sempre negli anni sessanta Mercouri interpretò nuovamente la canzone per la televisione francese ed una registrazione di quella interpretazione è stata commercializzata nel 2004. Nel periodo in cui il suo paese natale si trovava sotto la Dittatura dei colonnelli, la Mercouri - cui era stata revocata la cittadinanza greca - visse in Francia. Durante la sua permanenza in quel paese incise sette dischi: quattro con testi in lingua greca e tre con testi in lingua francese. Tutti ebbero una notevole risonanza critica ed un successo di vendite, tanto che continuano ad essere rimasterizzati e commercializzati. Il suo originale timbro di voce unito alle indubbie qualità di interprete restituirono nuova linfa a classici del canto popolare greco. Con il ritorno della democrazia in Grecia, Mercouri fece ritorno nel paese natale diventando membro del Parlamento fra le file del PASOK, il Partito Socialista greco. Come ministro propose la creazione delle capitali europee della cultura, un progetto, poi realizzatosi, tendente a rafforzare i legami culturali all'interno dell'Unione Europea. La città di Atene fu, nel 1986, la prima di queste capitali. Dopo la morte, avvenuta in conseguenza di un cancro ai polmoni, la sua salma venne traslata ad Atene per essere onorata con un funerale di stato.