Nel gennaio del 1933 muore alla Martinìca, dove si trovava con la sua nave, il fratello Emanuele, marinaio. La perdita dell'amato fratello le lascia un dolore cupo, uno smarrimento che la porta a scrivere poesie. Pubblicate dopo alcuni mesi dalla rivista La Fiera Letteraria le valgono qualche elogio e il primo incoraggiamento a scrivere. L'anno successivo, sempre per la stessa rivista, scrive il suo primo racconto, Pellerossa, Nel 1937  pubblica i racconti Angelici dolori, i quali sono accolti con molto favore, ma anche con violente critiche da Falqui e Vigorelli. Dopo quest'inizio abbastanza promettente, l'ispirazione artistica si affievolisce. La giovane Ortese incomincia a spostarsi in varie città dell'Italia settentrionale, Firenze e Trieste, nel 1939 è a Venezia, dove trova un impiego come correttrice di bozze al Gazzettino. Allo scoppio della seconda guerra mondiale ritorna a Napoli, e in questa città per lei quasi magica, l'ispirazione e l'immaginazione della scrittrice trovano presto un correlativo oggettivo per manifestarsi appieno. Nel primo dopoguerra collabora alla rivista Sud. Il suo secondo libro di racconti L'Infanta sepolta arriva nel 1950, e nel 1953 pubblica la raccolta di novelle II mare non bagna Napoli, alla quale viene assegnato il Premio speciale per la narrativa all'edizione 1953 Premio Viareggio. Quest'ultima consiste in cinque capitoli, aventi come oggetto le squallide condizioni della Napoli del dopoguerra, caratterizzata da disperazione e senso di rovina. Dal primo racconto della raccolta, Un paio di occhiali, è stato tratto nel 2001 un film  presentato alla Biennale di Venezia dello stesso anno. Ma è soprattutto l'ultimo racconto, II silenzio della ragione, dedicato agli scrittori napoletani, che suscita in città violente opposizioni, tanto che l'Ortese avrà difficoltà a tornare a Napoli, almeno fisicamente, perché la sua mente non finirà mai di ricordare la città, come testimoniano i due libri scritti molti anni più tardi: II porto di Toledo (1975) e II Cardillo addolorato (1993). Inizia per la scrittrice un periodo molto sofferto e problematico, d'emarginazione e di strisciante ostracismo, a causa delle sue posizioni critiche nei confronti del mondo intellettuale e culturale dell'Italia dell'epoca. In uno dei suoi trasferimenti a Milano scrive alcuni racconti che sono raccolti e pubblicati nel 1958 con il titolo Silenzio a Milano. Riprende a viaggiare sia in Italia sia all'estero  scrivendo ottimi reportages. Nel 1963 scrive L'iguana  pubblicato due anni dopo. Di nuovo a Milano nel 1967 pubblica Poveri e semplici che vince nello stesso anno il Premio Strega, libro che avrà un seguito ne Il capello piumato (1979). Tra 1967 e il 1969 va collocata la stesura del testo teatrale Il vento passa. Sono gli anni della contestazione giovanile, da destra e da sinistra, tutta la cultura è sotto accusa. L'Ortese, nonostante il suo carattere individualista, ha a cuore la comunità ma reagisce a suo modo, rifugiandosi nei ricordi dei primi racconti, e così le ritorna alla mente l'adolescenza, la Napoli che non aveva capito o veduto, tutt'altro che letteraria o angelica. La situazione non felice della città e della famiglia, la madre impazzita, la tragica morte dei fratelli e gli eventi grandiosi e disgreganti delle guerre, portano la scrittrice a scrivere Il Porto di Toledo, pubblicato nel 1975. La prima edizione del libro per disavventure editoriali viene portata al macero e la scrittrice con grande ostinazione e abnegazione continuerà a lavorarci fino alla fine dei suoi giorni. Anna Maria Ortese, alla metà degli anni settanta, accentuando sempre più il suo isolamento culturale e umano, si trasferisce definitivamente con la sorella a Rapallo. A partire dagli anni ottanta pubblica prima Il treno russo (con il quale viene premiata a Rapallo) e successivamente Estivi terrori. Usufruisce della Legge Bacchelli grazie alla raccolta di firme ed interventi presso la Presidenza del Consiglio dei ministri.  Durante gli ultimi anni spezza l'isolamento trascorrendo brevi periodi a Milano, ospite di Adelphi. Nei suoi ultimi libri, Il cardillo addolorato (1993), ambientato in una magica Napoli settecentesca, e Alonso e i visionari (1997), torna a parlare di sé anche se in modo velato. La morte la coglie nella sua casa di Rapallo il 9 marzo 1998.