Figlio di immigrati siciliani,  nacque a New York e visse un'infanzia povera e burrascosa nel Bronx. Spinto dalla madre, Sal iniziò in giovane età a studiare danza e recitazione, ed esordì sulle scene teatrali ancora bambino, distinguendosi nel dramma La rosa tatuata (1951)  e nel ruolo del principino nel musical The King and I, interpretato dal 1951 al 1954 a Broadway. Dopo diverse apparizioni televisive e alcuni ruoli minori sul grande schermo, tra cui La rapina del secolo (1955), Mineo ottenne un grande successo personale nel film Gioventù bruciata (1955), nel quale interpretò  Plato, un adolescente sensibile cresciuto senza l'appoggio di una vera famiglia. Il suo personaggio si lega nel film con quello di Jim Stark (James Dean), nel quale Plato trova la figura paterna sempre mancatagli. Mineo instaurerà con Dean un buon rapporto non solo professionale, ma anche una forte amicizia^]. L'interpretazione in Gioventù bruciata consentì a Mineo di ottenere una nomination all'Oscar come miglior attore non protagonista, nonché di raggiungere la fama e una vasta popolarità. La seconda nomination all'Oscar giunse pochi anni più tardi per l'interpretazione di un ruolo del tutto diverso, quello di un guerrigliero israeliano in Exodus (1961), per il quale vinse invece il Golden Globe per il miglior attore non protagonista nel 1961. Mineo recitò nuovamente accanto all'amico James Dean, interpretando un ragazzo messicano nel kolossal Il gigante (1956). Nel 1957, Mineo fece una breve incursione nella musica pop, registrando alcune canzoni e un album. Il più popolare dei motivi, "Start Movin (In My Direction)", raggiunse la posizione # 9 su Billboard 's pop chart, con oltre un milione di copie vendute e un disco d'oro. Nel 1959 interpretò il ruolo del batterista jazz Gene Krupa nel biografico Ritmo diabolico (1959). Durante gli anni sessanta, con l'avvicinarsi della maturità, la carriera cinematografica di Mineo iniziò a declinare, e i personaggi da lui interpretati continuarono a replicare il modello di giovane disadattato e turbato con cui il pubblico identificava l'attore sin dai tempi di Gioventù bruciata, complice il suo aspetto di eterno adolescente degli anni cinquanta, timido, contorto, represso, dai lineamenti da ragazzino e dallo sguardo malinconico. Verso la metà degli anni settanta la carriera di Mineo riprese slancio grazie alla televisione, e soprattutto al teatro. L'attore interpretò infatti il ruolo del ladro omosessuale nella pièce P.S. Your Cat Is Dead!, ottenendo recensioni lusinghiere e un notevole ritorno pubblicitario. Dopo una serie di rappresentazioni a San Francisco, Mineo si spostò a Los Angeles per una nuova tournée dello spettacolo, e prese alloggio in un appartamento nella zona di West Hollywood. La sera del 12 febbraio 1976, al ritorno da una prova generale, venne assassinato con una coltellata mortale nel vicolo dietro la sua abitazione. L'attore trentasettenne fu colpito una sola volta, ma la lama del coltello gli centrò il cuore, provocando una conseguente e fatale emorragia interna. La salma di Mineo fu sepolta al Gate of Heaven Cemetery a Hawthorne, New York. Lionel Ray Williams, un fattorino che consegnava pizze a domicilio, venne arrestato e condannato a 57 anni di carcere per l'omicidio dell'attore, oltre che per aver commesso una decina di rapine nella stessa zona. Williams, che all'epoca sostenne di non avere idea di chi fosse Mineo, venne rilasciato sulla parola nei primi anni novanta, ma fu imprigionato nuovamente per successivi reati criminali. Il movente dell'assassinio di Sal Mineo rimane a tutt'oggi un mistero.