Nato a Torino da una famiglia originaria di  un paesino in provincia di Biella,  Mostrò sin da piccolo una grande passione per la musica. A undici anni fu ammesso al Conservatorio di Torino che  abbandonò dopo tre anni un po' per la scarsa simpatia rispetto alla musica classica e un po' perché le non floride condizioni economiche della sua famiglia lo costrinsero a cercare lavoro prima in piccoli impieghi da fattorino e poi da apprendista odontotecnico. Era ancora adolescente quando iniziò ad esibirsi nei locali notturni della città come cantante jazz: era in grado di suonare diversi strumenti. Un giorno, durante una sua esibizione al Gran Caffè Ligure, venne notato da Leo Chiosso. Nacque così un sodalizio artistico che durò fino alla prematura scomparsa di Fred. Durante la seconda guerra mondiale venne richiamato sotto le armi in Sardegna, dove si mise in luce organizzando spettacoli per le truppe. Venne fatto prigioniero dagli Americani, ma fu notato il suo talento  e lo misero nell'orchestra della radio alleata di Cagliari.  Rientrato a Torino ricominciò a suonare, prima in orchestre di altri, poi fondando un proprio gruppo, gli Asternovas. Iniziò quindi una vita randagia fatta di spettacoli in locali notturni di varie città d'Europa, talvolta anche di infimo ordine. Con Chiosso nacquero delle canzoni che lo fecero conoscere in tutta Italia quali: Che bambola, Teresa non sparare, Eri piccola così, Love in Portofino, Porfirio Villarosa, Whisky facile. Fred si calò nel personaggio, facendosi crescere un paio di baffetti e presentandosi in scena in doppiopetto gessato e cappello a larghe falde, ispirato a Clark Gable ed ai gangster americani. Nel 1956 incise numerosissime canzoni e in quello stesso anno uscirono i suoi primi 33 giri. Le sue prime incisioni risalgono al 1952, Un aiuto decisivo arrivò dall'amico Gino Latilla, che aveva ottenuto un discreto successo con la canzone Tchumbala-bey scritta dal duo Chiosso-Buscaglione. Egli insistette tanto con il direttore della sua casa discografica e così nel 1955 vide la luce il primo singolo: un 78 giri che contiene due canzoni: Che bambola/Giacomino. L'idea piacque e il singolo vendette circa 980.000 copie. partecipò ad alcune trasmissioni radiofoniche, che contribuirono notevolmente alla sua nascente popolarità. Nel 1949 a Lugano in un cabaret conobbe un'artista magrebina, Fatima Ben Embarek, meglio conosciuta con il nome d'arte di Fatima Robin's, che si esibiva nello stesso locale . Fred iniziò a farle una corte serrata. I due si sposarono nel 1953 in chiesa, dopo la conversione di lei al cattolicesimo, e lei iniziò con il marito una nuova carriera come cantante. Il loro rapporto fu tenero ma a volte burrascoso. Quasi sempre era la gelosia di Fatima a far scoccare la scintilla dell'ennesimo litigio. La coppia si separò definitivamente nell'ottobre del 1959. Ma nel gennaio del 1960 i due si rividero a Firenze, a causa di impegni artistici concomitanti  e Buscaglione si trattenne in città anche dopo la fine delle sue serate fiorentine. Giravano voci di una riconciliazione tra i coniugi, alimentate dal fatto che Buscaglione promise di tornare nel capoluogo toscano per nuove esibizioni a febbraio, ma il destino non gliene diede il tempo. Alla fine degli anni cinquanta Fred Buscaglione era uno degli uomini di spettacolo più richiesti. La sua attività si faceva sempre più frenetica: girava due o tre film contemporaneamente il mattino, registrava spettacoli televisivi nel pomeriggio, incideva dischi la sera e cantava nei night la notte, spostandosi a bordo di una vistosa auto americana, una Ford Thunderbird che lui chiamava "Criminalmente bella", come una delle sue canzoni. Forse stanco del suo personaggio di "duro", sul finire degli anni cinquanta Fred iniziò ad incidere canzoni melodiche, talvolta scritte anche da altri autori come: Guarda che luna, Love in Portofino, Non partir  e Al chiar di luna porto fortuna. Tre settimane prima della morte, in un'intervista al quotidiano Stampa Sera espresse l'intenzione di ritirarsi nel giro di due anni, affermando: «Prima che la gente mi volti le spalle, Fred il duro sparirà, ed io tornerò ad essere solo Ferdinando Buscaglione». Buscaglione morì improvvisamente all'alba del 3 febbraio 1960, a soli 38 anni, in un incidente d'auto, mentre rientrava dopo aver trascorso la notte esibendosi in un night di via Margutta nella Capitale. La sua Ford Thunderbird si scontrò con un camion  carico di porfido . Fermarono un autobus dove caricarono il cantante, che giunse però troppo tardi all'ospedale. Ai suoi funerali, svoltisi a Torino nella Chiesa di Santa Giulia il successivo 5 febbraio, parteciparono decine di migliaia di persone tra cui molte celebrità della musica e dello spettacolo. È sepolto nel Cimitero monumentale di Torino.