Nato a Roma da una famiglia di origine calabrese, all'età di sette anni inizia a suonare il violino, per poi passare alla chitarra durante l'adolescenza; dopo il liceo classico si iscrive alla facoltà di medicina. Nel frattempo ha iniziato a scrivere canzoni, e a tradurre in italiano brani americani; si presenta quindi al Folkstudio, dove ha modo di proporre le sue canzoni e dove conosce Francesco De Gregori, con cui decide di fare un duo: i due giovani pubblicano anche un'audiocassetta registrata dal vivo durante una delle loro serate, intitolata Folkstudio 24-1-1970, interessante per rendersi conto di quale fosse il repertorio proposto dai due, con interpretazioni di canzoni originali alternate a traduzioni di Cohen e Dylan, accompagnati in alcune canzoni dalle percussioni di Antonello Venditti. I due, nello stesso periodo, conoscono altri cantautori, come Edoardo e Stelio, Renzo Zenobi, Ernesto Bassignano e Antonello Venditti, ed è appunto con questi ultimi due che nel 1971 si uniscono formando il gruppo I giovani del folk (anni dopo Venditti ricorderà quest'esperienza nei versi iniziali della canzone Notte prima degli esami, e Bassignano scriverà un libro, Canzoni pennelli bandiere supplì con il racconto delle vicende di quel periodo). Alla fine del 1971 De Gregori e Lo Cascio ottengono un'audizione. Durante il provino realizzano una lacca con quattro canzoni: Il partigiano e Dolce signora che bruci , Ho cercato di dirti e Signora Aquilone . Ancora prima di iniziare, il sodalizio artistico si scioglie: come racconta lo stesso Lo Cascio nel suo volume su De Gregori, i due avevano alcune divergenze sulla realizzazione degli arrangiamenti, ma il pretesto per la separazione fu un viaggio premio in Ungheria (ottenuto come retribuzione per la registrazione di uno special televisivo magiaro), a cui Lo Cascio rinuncia (perché in quel periodo sta organizzando il matrimonio con Ivana); De Gregori propone il viaggio a Venditti che accetta, e durante il viaggio i due decidono di costituire un duo (scrivendo insieme la canzone In mezzo alla città), e realizzano l'album Theorius Campus, in cui De Gregori include una canzone, La casa del pazzo, con la musica scritta da Lo Cascio. Resta il sodalizio umano, ed infatti per la produzione del suo primo album, intitolato La mia donna e pubblicato nel 1973 Lo Cascio chiama proprio l'amico Venditti. L'album è dedicato interamente alla moglie Ivana, e contiene tutte canzoni d'amore. Lo Cascio cambia poi il modo di comporre, accostandosi alla canzone politica:pubblicando due album ed esibendosi, nello stesso periodo, in concerti presso i festival dell'Unità; partecipa anche ad alcune edizioni del Premio Tenco. La canzone Cosa c'è che non va viene scelta come sigla per il programma televisivo di Raitre Tra scuola e lavoro. Pubblica nel frattempo alcuni volumi sui cantautori italiani, che con il tempo diventano fondamentali per gli studi specialistici in questo settore. Si ritira poi per un certo periodo dalle scene, ritornando solo nel 1989 con un album in cui viene inserita anche Domani è lontano. Muore prematuramente per un male incurabile nel 2001 all'età di 49 anni. Alla sua memoria viene istituito il Premio Giorgio Lo Cascio, concorso nazionale per valorizzare i giovani esponenti della canzone d'autore, che si svolge a Sant'Andrea Apostolo dello Ionio, in Calabria.