[editar] Dinastia dos hetúmidas
Isabel, a filha de Leão II, seria a chave para a tomada do poder da dinastia dos hetúmidas, rivais dos rubenidas. Depois de o seu primeiro marido ter sido envenenado em 1225 por Constantino de Baberon, foi forçada no ano seguinte a casar-se com o filho deste, que passou a partilhar o governo do reino sob o nome de Hetum I.
Durante este reinado conjunto, o Império Mongol estava em rápida expansão na Ásia e chegara ao Médio Oriente. Tendo conquistado rapidamente a Mesopotmia, Bagdad e a Síria, avançava sobre o Egipto. Estas conquistas tiveram efeitos devastadores para a Grande Arménia, mas a Arménia Cilícia não teria o mesmo destino, uma vez que Hetum sujeitou-se voluntariamente ao novo poder da região, enviando o seu irmão Sempad para a corte mongol em 1247 para negociar uma aliança[11][12][13].
Hetum combateu com o seu exército sob o comando de Hulagu Khan na conquista da Síria e na tomada de Alepo e Damasco aos muçulmanos em 1259-1260[14]. A Arménia também se envolveu em uma batalha económica com os mamelucos do Egipto pelo controlo da rota das especiarias[15].
Em 1266, Baibars intimou Hetum I a renegar a sua vassalagem aos mongóis, aceitar a suserania mameluca e devolver os territórios e fortalezas conquistadas aos muçulmanos quando ao serviço dos mongóis. Hetum I foi então visitar a corte do ilcanato na Pérsia para obter apoio militar, mas durante a sua ausência os mamelucos marcharam sobre a Cilícia. Liderados por Mansur II e pelo comandante mameluco Qalawun al-Alfi, derrotaram os arménios na batalha de Mari, matando Teodoro, filho de Hetum, e aprisionando o seu outro filho Leão, juntamente com dezenas de milhares de soldados arménios.
Como resgate pelo seu filho, Hetum pagou uma grande soma em dinheiro e cedeu várias fortalezas. Pouco depois, um grande sismo em 1268 devastou o país, matando mais de 60 000 pessoas[16]. Hetum I abdicou no ano seguinte em favor do seu filho Leão II, que foi forçado a pagar avultados tributos anuais aos mamelucos, que mesmo assim continuaram a realizar incursões esporádicas na Cilícia.
Mongóis e arménios foram derrotados em Homs em 1281, e em 1285 Qalawun obrigou os arménios a lhe cederem várias fortalezas, para além de os proibir de reconstruir fortificações defensivas, de os forçar a pagar um tributo de um milhão de dirhams[17] e a estabelecer relações comerciais com os mamelucos, assim furando embargo comercial imposto pelo papado[18].
Os mamelucos continuaram a saquear a Arménia Cilícia em várias ocasiões. Em 1292, o sultão Al-Ashraf Khalil do Egipto, que no ano anterior conquistara S. João de Acre, o último bastião do Reino Latino de Jerusalém, saqueou Hromgla, forçando a sé da Igreja Arménia a mudar-se para Sis. Hetum teve de abandonar Besni, Maraş e Tel Hamdoun aos turcos. No ano seguinte abdicaria em favor do seu irmão Teodoro III e entraria para o mosteiro de Mamistra.
No Verão de 1299, Hetum II da Arménia, neto de Hetum I, solicitou a ajuda do khan mongol da Pérsia, Ghazan. Marchando sobre a Síria, este convidou o rei de Chipre e os grão-mestres dos Cavaleiros Teutónicos, Templários e Hospitalários para se aliarem neste ataque. Depois da conquista mongol de Alepo, estas forças aliadas derrotaram os mamelucos no final do ano[19]. Mas em Maio de 1300, depois de os mongóis serem forçados a retirar, provavelmente para procurar pasto para os seus cavalos, os mamelucos retomaram a área.
Três anos depois, uma nova ofensiva mongol-arménia[20] de cerca de 80 000 homens foi derrotada a sul de Damasco[21], na que foi considerada a última grande invasão mongol da Síria[22]. Hetum II abdicou em favor do seu sobrinho Leão IV para se ordenar monge franciscano, mas em 1307 ambos seriam assassinados por um general mongol recentemente convertido ao Islão[23].